Klinische werkzaamheid en immuuneffecten van acupunctuur bij patiënten met comorbide chronische pijn en depressieve stoornis

Deelnemers De huidige studiedeelnemers waren patiënten die het China Medical University Hospital bezochten. In een eerder 8 weken durend parallel onderzoek met twee interventiegroepen, namelijk acupunctuur plus duloxetine versus duloxetine; met 64 proefpersonen in elke groep, de HAM-D bij baseline en in de zesde week (vergelijkbaar met onze cursus vóór de cross-over), was de effectgrootte 0,548 (Ma et al., 2015). Op basis van dit onderzoek hebben we besloten dat het verschil tussen pijnspecifieke en depressiespecifieke acupunten de effectgrootte groter zou maken dan 0,548, dus hebben we de effectgrootte ingesteld op 0,6. Rekening houdend met een uitvalpercentage van 20%, verwachtten we dat we 75 in aanmerking komende patiënten met comorbide chronische pijn en MDD zouden inschrijven. Zowel poliklinische patiënten als intramurale patiënten die voldeden aan onze criteria voor chronische pijn en MDD werden als kandidaten beschouwd. We gebruikten de Brief Pain Inventory (BPI) Long Form (score voor het vijfde item ≥ 4), Beck Depression Inventory-Second Edition (BDI-II; totale score ≥ 20) om te screenen op potentiële kandidaten. Vervolgens werden de in aanmerking komende kandidaten door getrainde psychiaters beoordeeld op psychiatrische stoornissen via het Structured Mini-International Neuropsychiatric Interview (Sheehan et al., 1998). De patiënten die aan de inclusiecriteria voldeden, werd gevraagd om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven. Demografische informatie zoals geslacht, leeftijd, opleiding, burgerlijke staat, psychiatrische geschiedenis, geschiedenis van middelengebruik en familiegeschiedenis werd ook verzameld.

Inclusiecriteria Patiënten werden geïncludeerd als ze (a) ≥ 20 jaar oud waren, (b) de diagnose MDD kregen volgens de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, vijfde editie, (c) een score ≥ 18 kregen op het 21-item HAM-D, (d) rapporteerde aanhoudende pijn gedurende meer dan drie maanden en behaalde een score ≥4 op het vijfde item van de BPI, (e) werd beoordeeld als matig ziek, score ≥4 op basis van de Clinical Global Impression (CGI ) schaal, (f) een consistent (in termen van dosering en type medicatie of behandeling) analgetische en antidepressieve medicatieregime en psychotherapieregime hadden in de vier weken voorafgaand aan inschrijving, en (g) geen acupunctuur- en kruidenbehandelingen hadden ondergaan in de twee weken voor inschrijving. De gebruikershandleiding van de Brief Pain Inventory (BPI) geeft aan dat BPI een van de meest gebruikte meetinstrumenten is voor het beoordelen van klinische pijn. De BPI kan de ernst van de pijn beoordelen en meten hoeveel pijn zeven dagelijkse activiteiten heeft belemmerd. De derde, vierde en vijfde items van de lange BPI-vorm beoordelen pijn op zijn "ergste", "minste", "gemiddelde" binnen een herinneringsperiode van een week. Omdat de pijn van de patiënten met comorbide chronische pijn en depressie altijd aan en uit varieerde, zou het vijfde item van het lange BPI-formulier ons kunnen helpen om de gemiddelde pijnernst van de proefpersonen te beoordelen in plaats van de ergste of minste pijnernst (Cleeland en Ryan, 1991; Keller et al., 2004).

Uitsluitingscriteria Patiënten werden uitgesloten als ze (a) MDD hadden veroorzaakt door drugsmisbruik of zwangerschap, (b) voor het eerst MDD hadden na de leeftijd van 65 jaar, (c) kwaadaardige pijn hadden ervaren die werd veroorzaakt door het kankerpijnsyndroom, (d ) viscerale pijn had ervaren (bijvoorbeeld buikpijn), of (e) had ervaren pijn (bijvoorbeeld rugpijn als gevolg van pancreatitis). Veranderingen in de hersenen, zoals een beroerte, veroorzaken vaak het eerste begin van MDD na de leeftijd van 65 jaar (Cojocaru et al., 2013).

Onderzoeksprotocol Randomisatie, groepstoewijzing (crossover), wash-out en blindering De door de computer gegenereerde gepermuteerde blokrandomisatie werd gebruikt zodat de deelnemende patiënten willekeurig werden toegewezen in een verhouding van exact 1:1 aan ofwel de depressie-pijngroep, waarin de depressie -specifieke acupunten werden eerst gericht (12 sessies gedurende zes weken), gevolgd door de pijnspecifieke acupunten (12 sessies gedurende zes weken), of de pijn-depressiegroep, waarin de pijnspecifieke acupunten (zes weken 12 sessies) werden eerst gericht gevolgd door de depressie-specifieke acupunten (zes weken 12 sessies). In navolging van andere studies (Kong et al., 2013; Liang et al., 2013), werd na de eerste interventie van zes weken een wash-outperiode van twee weken geïmplementeerd (Liu et al., 2013) om de resterende acupunctuureffecten van de eerste fase van 6 weken. De oorspronkelijke conventionele behandelingen van de patiënten werden gehandhaafd tijdens de wash-outperiode en er werd geen acupunctuur uitgevoerd. Vervolgens ondergingen ze een tweede interventie van 6 weken waarin een andere set acupunten werd aangevallen. Volgens de door de computer gegenereerde gepermuteerde blokrandomisatie, 75 verzegelde enveloppen met bankbiljetten met 1-75 nummers toegewezen aan de depressie-pijngroep of pijn-depressiegroep. Voordat elke nieuwe behandelingskuur begon, openden de acupuncturisten een van de 75 enveloppen in numerieke volgorde en behandelden de nieuw opgenomen deelnemers met pijnspecifieke of depressiespecifieke acupunten, volgens de aantekeningen. Tijdens de proef waren de interventie- en onderzoeksteams fysiek gescheiden. De patiënten, de beoordelaar en de biostatisticus waren blind voor het toewijzingsproces totdat de gegevens waren geanalyseerd. Nadat de interventies waren voltooid, werd de patiënten gevraagd om aan te geven welke interventies ze tijdens de eerste en tweede periode van zes weken hadden ontvangen. Onderzoeksverpleegkundigen noteerden de resultaten.

Interventies De volgende depressie-specifieke acupunten: Baihui (Du-20), Yintang (EX-HN3), Sishencong (EX-HN1), bilaterale Cuanzhu (BL2), bilaterale Toulinqi (GB15), bilaterale Neiguan (PC6), bilaterale Shenmen ( HT7), bilaterale Sanyinjiao (SP6) en bilaterale Taichong (LR3) werden geselecteerd volgens Cochrane-reviews en andere meta-analysestudies (Smith et al., 2010; Wang et al., 2008; Zhang et al., 2010). Deze depressie-specifieke acupunten kunnen de qi verhogen, de geest kalmeren, lever-qi-stagnatie gladstrijken, de bloedcirculatie bevorderen, bloedstasis verwijderen en yin voeden. Evenzo, om verschillende soorten chronische pijn in de huidige studie te behandelen, de volgende pijnspecifieke acupunten: bilaterale Fengchi (GB20), bilaterale Jianjing (GB21), bilaterale Quchi (LI11), bilaterale Shousanli (LI10), bilaterale Hegu (LI4) , bilaterale Wangu (SI4), bilaterale Shenshu (BL23), bilaterale Huantiao (GB30), bilaterale Weizhong (BL40), bilaterale Feiyang (BL58), bilaterale Yanglingquan (GB34), bilaterale Yinlingquan (SP9) en bilaterale Taixi (KI3) waren geselecteerd volgens verschillende klinische onderzoeken die pijn in specifieke delen van het menselijk lichaam behandelden (Leibing et al., 2002; Mavrommatis et al., 2012; Molsberger et al., 2002; Molsberger et al., 2010; Vas et al., 2006). Deze pijnspecifieke acupunten kunnen wind elimineren, spieren ontspannen, de bloedcirculatie bevorderen en de nier aanvullen. Deze twee sets van totaal verschillende acupunten werden gebruikt om MDD of chronische pijn te behandelen. Tijdens elke sessie kreeg elke patiënt een gestandaardiseerde acupunctuurbehandeling van 20 minuten, waarbij acupunctuurnaalden voor eenmalig gebruik met een diameter van 0,25 mm (34 gauge) en een lengte van 40 mm (CASOON, Taichung, Taiwan) in alle acupunctuurpunten werden ingebracht behalve Huantiao ( GB30) tot een diepte van 10-30 mm in een richting schuin of verticaal ten opzichte van het huidoppervlak en gemanipuleerd om de De-Qi-sensatie op te wekken. De acupunctuurnaalden met een diameter van 0,30 mm (30 gauge) en een lengte van 75 mm (CASOON, Taichung, Taiwan) werden ingebracht in het Huantiao (GB30) acupunt tot een diepte van 30-50 mm om de De-Qi-sensatie te bereiken, te. De acupuncturisten behandelden de MDD of chronische pijn van de patiënten afzonderlijk terwijl ze op hun voor- of rug lagen. Op dat moment vertelden acupuncturisten de patiënten niet wat de verwachte werkzaamheid was. Twee bevoegde acupuncturisten met meer dan tien jaar klinische ervaring in het China Medical University Hospital voerden alle interventies uit. Deelnemende patiënten maakten tijdens hun eerste bezoek kort kennis met de acupunctuurprocedure. De patiënten werden vervolgens gerandomiseerd om 24 depressie-pijn of pijn-depressie acupunctuursessies te krijgen.

Uitkomstmaten Tijdens de bezoeken in week 0 (baseline), 2, 4, 6 (na de eerste interventie van 6 weken), 8 (voor aanvang van de tweede interventie van 6 weken), 10, 12 en 14 (na de tweede interventie van 6 weken), beoordeelden getrainde onderzoeksverpleegkundigen de patiënten op depressieve symptomen, pijnsymptomen en de kwaliteit van leven met behulp van de HAM-D (Hamilton, 1960), BDI-II (Beck et al., 1996), BPI , Neurotoxicity Rating Scale (NRS), Clinical Global Impression scale (CGI) en World Health Organization Quality of Life BREF (WHOQOL-BREF). De HAM-D en BDI-II zijn respectievelijk de meest gebruikte door de waarnemer beoordeelde en zelfgerapporteerde schalen van depressie. De BPI beoordeelt snel de ernst van pijn en de impact ervan op het functioneren. De NRS is een betrouwbare en valide zelfrapportagemaatstaf die wordt gebruikt bij de evaluatie van psychiatrische en lichamelijke symptomen. De CGI zijn maatstaven voor de ernst van de symptomen, de respons op de behandeling en de werkzaamheid van behandelingen. De WHOQOL-BREF bevat vier domeinen die verband houden met de kwaliteit van leven: fysieke gezondheid, psychologische, sociale relaties en milieu.

Bloedafname en kwantificering van cytokines In week 0 (baseline), 6 (na de eerste interventie van 6 weken), 8 (vóór aanvang van de tweede interventie van 6 weken) en 14 (na de tweede interventie van 6 weken), perifere veneuze bloedmonsters (20 ml per keer) werden tussen 8.30 uur en 21.30 uur bij de patiënten verzameld. nadat ze een nacht hadden gevast. De verkregen plasmamonsters werden gedurende 10 minuten bij 3.000 rpm gecentrifugeerd en vervolgens voor verdere analyse bij -80°C bewaard. Vervolgens werden de monsters in tweevoud geanalyseerd met behulp van een Bio-Plex Human 15-plex assaykit (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, VS) volgens de instructies van de fabrikant. De volledige lijst van cytokines [interleukine (IL)-1β, IL-6 en tumornecrosefactor (TNF)-α] werd gekwantificeerd voor deze cohorten en hun detectielimieten en reproduceerbaarheid werden vermeld in de producthandleiding. Het Bio-Plex Protein Array System (Bio-Rad) werd gebruikt om drie verschillende sets van fluorescerend geverfde kralen te onderscheiden. De drie gedetecteerde cytokineprofielen hadden een hoge gevoeligheid en een breed dynamisch bereik (0-32.000 pg/mL).

Behandelingsrespons en complete remissie bij depressie Volgens eerdere studies was de definitie van behandelingsrespons (Leucht et al., 2013) een afname van ≥ 50% in HAM-D vanaf baseline tot week zes of van week acht tot week 14. De definitie van volledige remissie (Riedel et al., 2010) was een score ≤ 7 in HAM-D aan het einde van week zes of week 14.

Incidentie van ernstige bijwerkingen De meeste bijwerkingen die verband houden met acupunctuur zijn niet levensbedreigend en er is gedocumenteerd dat ze een lage incidentie hebben (bijv. lokale bloeding, <1%; hematoom, <3%; duizeligheid, <1%, flauwvallen, < 1% pijn <10% (Shen et al., 2012; Zhang et al., 2015). Daarom werden in de huidige studie alleen ernstige bijwerkingen zoals pneumothorax en infectie in de analyse opgenomen.