Efficacia clinica ed effetti immunitari dell'agopuntura nei pazienti con comorbidità con dolore cronico e disturbo depressivo maggiore

Partecipanti I partecipanti al presente studio erano pazienti che hanno visitato il China Medical University Hospital. In un precedente studio parallelo di 8 settimane con due gruppi di intervento, vale a dire agopuntura più duloxetina contro duloxetina; con 64 soggetti in ciascun gruppo, l'HAM-D al basale e alla sesta settimana (simile al nostro corso prima del crossover), la dimensione dell'effetto era 0,548 (Ma et al., 2015). Sulla base di questo studio, abbiamo deciso che la differenza tra punti terapeutici specifici del dolore e specifici della depressione avrebbe reso la dimensione dell'effetto maggiore di 0,548, quindi abbiamo impostato la dimensione dell'effetto su 0,6. Prendendo in considerazione un tasso di abbandono del 20%, ci aspettavamo di arruolare 75 pazienti idonei con comorbidità con dolore cronico e disturbo depressivo maggiore. Sia i pazienti ambulatoriali che i pazienti ricoverati che soddisfacevano i nostri criteri per dolore cronico e MDD sono stati considerati candidati. Abbiamo utilizzato il Brief Pain Inventory (BPI) Long Form (punteggio per il quinto elemento ≥ 4), Beck Depression Inventory-Second Edition (BDI-II; punteggio totale ≥ 20) per selezionare potenziali candidati. Successivamente, i candidati eleggibili sono stati valutati da psichiatri qualificati per i disturbi psichiatrici attraverso la mini-intervista neuropsichiatrica internazionale strutturata (Sheehan et al., 1998). Ai pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione è stato chiesto di fornire un consenso informato scritto. Sono state raccolte anche informazioni demografiche come sesso, età, istruzione, stato civile, storia psichiatrica, storia dell'uso di sostanze e storia familiare.

Criteri di inclusione I pazienti sono stati inclusi se: (a) avevano un'età ≥20 anni, (b) avevano ricevuto una diagnosi di disturbo depressivo maggiore seguendo il Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, (c) avevano ricevuto un punteggio ≥18 su 21 item HAM-D, (d) ha riferito di aver sofferto di dolore persistente per più di tre mesi e ha ottenuto un punteggio ≥4 sul quinto elemento del BPI, (e) è stato valutato come moderatamente malato con un punteggio ≥4 basato sulla Clinical Global Impression (CGI ), (f) aveva un regime di farmaci analgesici e antidepressivi e un regime di psicoterapia coerenti (in termini di dosaggio e tipo di farmaco o trattamento) nelle quattro settimane precedenti l'arruolamento e (g) non aveva ricevuto agopuntura e trattamenti a base di erbe nella scala due settimane prima dell'iscrizione. La guida per l'utente del Brief Pain Inventory (BPI) indica che il BPI è uno degli strumenti di misurazione più utilizzati per valutare il dolore clinico. Il BPI potrebbe valutare la gravità del dolore e misurare la quantità di dolore che ha interferito con sette attività quotidiane. Il terzo, il quarto e il quinto elemento della forma lunga BPI valutano il dolore al suo "peggiore", "minimo", "medio", entro un periodo di richiamo di una settimana. Poiché il dolore dei pazienti con dolore cronico concomitante e depressione variava sempre a fasi alterne, il quinto elemento della forma lunga BPI potrebbe aiutarci a valutare la gravità media del dolore dei soggetti piuttosto che la gravità del dolore peggiore o minore (Cleeland e Ryan, 1991; Keller et al., 2004).

Criteri di esclusione I pazienti sono stati esclusi se (a) avevano MDD causato da abuso di sostanze o gravidanza, (b) avevano avuto la loro prima insorgenza di MDD dopo l'età di 65 anni, (c) avevano sperimentato dolore maligno causato dalla sindrome del dolore da cancro, (d ) aveva sperimentato dolore viscerale (ad esempio, mal di stomaco), o (e) aveva sperimentato dolore riferito (ad esempio, mal di schiena dovuto a pancreatite). I cambiamenti nel cervello, come l'ictus, spesso causano la prima insorgenza di disturbo depressivo maggiore dopo i 65 anni (Cojocaru et al., 2013).

Protocollo di studio Randomizzazione, allocazione di gruppo (crossover), washout e accecamento La randomizzazione a blocchi permutati generata dal computer è stata utilizzata in modo che i pazienti partecipanti fossero assegnati in modo casuale con un rapporto esattamente 1:1 al gruppo depressione-dolore, in cui la depressione - sono stati inizialmente mirati i punti terapeutici specifici (12 sessioni in sei settimane), seguiti dai punti terapeutici specifici del dolore (12 sessioni in sei settimane) o dal gruppo di depressione del dolore, in cui i punti terapeutici specifici del dolore (sei settimane 12 sessioni) sono stati prima mirato seguito dagli agopunti specifici per la depressione (sei settimane 12 sessioni). A seguito di altri studi (Kong et al., 2013; Liang et al., 2013), dopo il primo intervento di sei settimane, è stato implementato un periodo di washout di due settimane (Liu et al., 2013) per eliminare gli effetti residui dell'agopuntura dal prima fase di 6 settimane. I trattamenti convenzionali originali dei pazienti sono stati mantenuti durante il periodo di washout e non è stata eseguita alcuna agopuntura. Successivamente, sono stati sottoposti a un secondo intervento di 6 settimane in cui è stato preso di mira un diverso set di punti terapeutici. Secondo la randomizzazione a blocchi permutata generata dal computer, 75 buste sigillate contenenti note con numeri da 1 a 75 assegnati al gruppo depressione-dolore o al gruppo dolore-depressione. Prima dell'inizio di ogni nuovo corso di trattamento, gli agopuntori aprivano una delle 75 buste in ordine numerico e trattavano i partecipanti appena inclusi con agopunti specifici per il dolore o per la depressione, secondo le note. I team di intervento e di ricerca sono stati fisicamente segregati durante il processo. I pazienti, il valutatore e il biostatistico sono stati ciechi rispetto al processo di allocazione fino a quando i dati non sono stati analizzati. Dopo che gli interventi sono stati completati, ai pazienti è stato chiesto di indicare gli interventi che percepivano di aver ricevuto durante il primo e il secondo periodo di sei settimane. Gli infermieri di ricerca hanno registrato i risultati.

Interventi I seguenti punti terapeutici specifici per la depressione: Baihui (Du-20), Yintang (EX-HN3), Sishencong (EX-HN1), bilaterale Cuanzhu (BL2), bilaterale Toulinqi (GB15), bilaterale Neiguan (PC6), bilaterale Shenmen ( HT7), Sanyinjiao bilaterale (SP6) e Taichong bilaterale (LR3) sono stati selezionati in base alle revisioni Cochrane e ad altri studi di meta-analisi (Smith et al., 2010; Wang et al., 2008; Zhang et al., 2010). Questi punti terapeutici specifici per la depressione potrebbero aumentare il qi, calmare la mente, attenuare il ristagno del qi del fegato, promuovere la circolazione sanguigna, rimuovere la stasi del sangue e nutrire lo yin. Allo stesso modo, per coprire diversi tipi di dolore cronico nel presente studio, i seguenti punti terapeutici specifici per il dolore: Fengchi bilaterale (GB20), Jianjing bilaterale (GB21), Quchi bilaterale (LI11), Shousanli bilaterale (LI10), Hegu bilaterale (LI4) , bilaterale Wangu (SI4), bilaterale Shenshu (BL23), bilaterale Huantiao (GB30), bilaterale Weizhong (BL40), bilaterale Feiyang (BL58), bilaterale Yanglingquan (GB34), bilaterale Yinlingquan (SP9) e bilaterale Taixi (KI3) erano selezionati in base a diversi studi clinici che hanno trattato il dolore in specifiche parti del corpo umano (Leibing et al., 2002; Mavrommatis et al., 2012; Molsberger et al., 2002; Molsberger et al., 2010; Vas et al., 2006). Questi punti terapeutici specifici per il dolore potrebbero eliminare il vento, rilassare i muscoli, promuovere la circolazione sanguigna e integrare il rene. Questi due set di punti terapeutici completamente diversi sono stati usati per trattare MDD o dolore cronico. Durante ogni sessione, ogni paziente ha ricevuto un trattamento di agopuntura standardizzato di 20 minuti, durante il quale sono stati inseriti aghi per agopuntura monouso con un diametro di 0,25 mm (calibro 34) e una lunghezza di 40 mm (CASOON, Taichung, Taiwan) in tutti i punti terapeutici tranne Huantiao ( GB30) ad una profondità di 10-30 mm in direzione obliqua o verticale rispetto alla superficie cutanea e manipolato per indurre la sensazione De-Qi. Gli aghi per agopuntura con un diametro di 0,30 mm (calibro 30) e una lunghezza di 75 mm (CASOON, Taichung, Taiwan) sono stati inseriti nel punto terapeutico Huantiao (GB30) a una profondità di 30-50 mm per ottenere la sensazione De-Qi, pure. Gli agopuntori trattavano separatamente il disturbo depressivo maggiore o il dolore cronico dei pazienti mentre giacevano supini o supini. A questo punto, gli agopuntori non hanno comunicato ai pazienti l'efficacia prevista. Due medici agopuntori autorizzati con più di dieci anni di esperienza clinica presso il China Medical University Hospital hanno eseguito tutti gli interventi. I pazienti partecipanti sono stati brevemente introdotti alla procedura di agopuntura durante la loro prima visita. I pazienti sono stati quindi randomizzati a ricevere 24 sessioni di agopuntura per dolore depressivo o dolore depressivo.

Misure di esito Durante le visite alle settimane 0 (basale), 2, 4, 6 (dopo il primo intervento di 6 settimane), 8 (prima dell'inizio del secondo intervento di 6 settimane), 10, 12 e 14 (dopo il secondo intervento di 6 settimane), infermieri di ricerca addestrati hanno valutato i pazienti per i sintomi depressivi, i sintomi del dolore e la qualità della vita utilizzando HAM-D (Hamilton, 1960), BDI-II (Beck et al., 1996), BPI , Neurotoxicity Rating Scale (NRS), Clinical Global Impression scale (CGI) e World Health Organization Quality of Life BREF (WHOQOL-BREF). L'HAM-D e il BDI-II sono rispettivamente le scale di depressione valutate dall'osservatore e self-report più utilizzate. Il BPI valuta rapidamente la gravità del dolore e il suo impatto sul funzionamento. L'NRS è una misura affidabile e valida di autovalutazione utilizzata nella valutazione dei sintomi psichiatrici e fisici. I CGI sono misure della gravità dei sintomi, della risposta al trattamento e dell'efficacia dei trattamenti. Il WHOQOL-BREF contiene quattro domini relativi alla qualità della vita: salute fisica, psicologica, relazioni sociali e ambiente.

Campione di sangue e quantificazione delle citochine Alle settimane 0 (basale), 6 (dopo il primo intervento di 6 settimane), 8 (prima dell'inizio del secondo intervento di 6 settimane) e 14 (dopo il secondo intervento di 6 settimane), I campioni di sangue venoso periferico (20 ml per volta) sono stati raccolti dai pazienti tra le 8:30 e le 21:30. dopo aver digiunato durante la notte. I campioni di plasma ottenuti sono stati centrifugati a 3.000 rpm per 10 minuti e quindi conservati a -80°C per ulteriori analisi. Successivamente, i campioni sono stati analizzati in duplicato utilizzando un kit di analisi Bio-Plex Human 15-plex (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA) seguendo le istruzioni del produttore. L'elenco completo delle citochine [interleuchina (IL)-1β, IL-6 e fattore di necrosi tumorale (TNF)-α] è stato quantificato per queste coorti e i loro limiti di rilevamento e riproducibilità sono stati forniti nel manuale del prodotto. Il Bio-Plex Protein Array System (Bio-Rad) è stato utilizzato per distinguere tre gruppi distinti di perline colorate in modo fluorescente. I tre profili di citochine rilevati avevano un'elevata sensibilità e un'ampia gamma dinamica (0-32.000 pg/mL).

Risposta al trattamento e remissione completa nella depressione Secondo studi precedenti, la definizione di risposta al trattamento (Leucht et al., 2013) era una riduzione ≥ 50% dell'HAM-D dal basale alla settimana 6 o dalla settimana 8 alla settimana 14. La definizione di remissione completa (Riedel et al., 2010) era un punteggio ≤ 7 in HAM-D alla fine della sesta settimana o della quattordicesima settimana.

Incidenza di eventi avversi gravi La maggior parte degli eventi avversi associati all'agopuntura non sono pericolosi per la vita ed è stato documentato che hanno bassi tassi di incidenza (ad es. sanguinamento locale, <1%; ematoma, <3%; vertigini, <1%, svenimento, < 1%; dolore, <10%; (Shen et al., 2012; Zhang et al., 2015). Pertanto, nel presente studio, sono stati inclusi nell'analisi solo gli eventi avversi maggiori come pneumotorace e infezione.