Klinisk effekt og immuneffekter av akupunktur hos pasienter med komorbid kronisk smerte og alvorlig depresjon

Deltakere Deltakerne i denne studien var pasienter som besøkte China Medical University Hospital. I en tidligere 8-ukers parallell studie med to intervensjonsgrupper, nemlig akupunktur pluss duloksetin versus duloksetin; med 64 forsøkspersoner i hver gruppe, HAM-D ved baseline og sjette uke (i likhet med kurset vårt før crossover), var effektstørrelsen 0,548 (Ma et al., 2015). Basert på denne studien bestemte vi oss for at forskjellen mellom smertespesifikke og depresjonsspesifikke akupunkturpunkter ville gjøre effektstørrelsen større enn 0,548, og derfor satte vi effektstørrelsen til 0,6. Med en frafallsrate på 20 % i betraktning, forventet vi å registrere 75 kvalifiserte pasienter med komorbide kroniske smerter og MDD. Både polikliniske og inneliggende pasienter som oppfylte våre kriterier for kronisk smerte og MDD ble vurdert som kandidater. Vi brukte Brief Pain Inventory (BPI) Long Form (poengsum for det femte elementet ≥ 4), Beck Depression Inventory-Second Edition (BDI-II; total poengsum ≥ 20) for å screene for potensielle kandidater. Deretter ble de kvalifiserte kandidatene vurdert av utdannede psykiatere for psykiatriske lidelser gjennom Structured Mini-International Neuropsychiatric Interview (Sheehan et al., 1998). Pasientene som oppfylte inklusjonskriteriene ble bedt om å gi skriftlig informert samtykke. Demografisk informasjon som kjønn, alder, utdanning, sivilstatus, psykiatrisk historie, rusmisbrukshistorie og familiehistorie ble også samlet inn.

Inklusjonskriterier Pasienter ble inkludert hvis de (a) var i alderen ≥20 år, (b) ble diagnostisert med MDD etter Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, (c) fikk en score ≥18 på 21-elementet HAM-D, (d) rapporterte å oppleve vedvarende smerte i mer enn tre måneder og oppnådde en score ≥4 på det femte elementet i BPI, (e) ble vurdert til å være moderat syk skåre ≥4 basert på Clinical Global Impression (CGI) ) skala, (f) hadde en konsistent (med hensyn til dosering og type medisin eller behandling) smertestillende og antidepressiv medisinkur og psykoterapiregime i løpet av de fire ukene før innmelding, og (g) hadde ikke mottatt akupunktur- og urtebehandlinger i to uker før påmelding. Brukerveiledningen Brief Pain Inventory (BPI) indikerer at BPI er et av de mest brukte måleverktøyene for å vurdere klinisk smerte. BPI kan vurdere smertens alvorlighetsgrad og måle hvor mye smerte som har forstyrret syv daglige aktiviteter. Det tredje, fjerde og femte elementet i BPI-langformen vurderer smerte på sitt «verste», «minst», «gjennomsnittlig» innen tilbakekallingsperioden på en uke. Fordi smertene til pasientene med komorbide kroniske smerter og depresjon alltid varierte av og på, kan det femte elementet i BPI-langskjemaet hjelpe oss med å vurdere pasientenes gjennomsnittlige smerte alvorlighetsgrad i stedet for den verste eller minste smerte alvorlighetsgraden (Cleeland og Ryan, 1991; Keller et al., 2004).

Eksklusjonskriterier Pasienter ble ekskludert hvis de (a) hadde MDD forårsaket av rusmisbruk eller graviditet, (b) hadde sin første debut av MDD etter fylte 65 år, (c) hadde opplevd ondartede smerter forårsaket av kreftsmertesyndrom, (d) ) hadde opplevd visceral smerte (f.eks. magesmerter), eller (e) hadde opplevd refererte smerter (f.eks. ryggsmerter på grunn av pankreatitt). Endringer i hjernen, som hjerneslag, forårsaker ofte den første utbruddet av MDD etter fylte 65 år (Cojocaru et al., 2013).

Studieprotokoll Randomisering, gruppetildeling (crossover), utvasking og blinding Den datagenererte permuterte blokkrandomiseringen ble brukt slik at de deltakende pasientene ble tilfeldig tildelt i et nøyaktig 1:1-forhold til enten depresjon-smertegruppen, der depresjonen -spesifikke akupunkturpunkter ble først målrettet (12 økter over seks uker), etterfulgt av smertespesifikke akupunkturpunkter (12 økter over seks uker), eller smertedepresjonsgruppen, der de smertespesifikke akupunktene (seks uker og 12 økter) var først målrettet etterfulgt av depresjonsspesifikke akupunkturpunktene (seks uker 12 økter). Etter andre studier (Kong et al., 2013; Liang et al., 2013), etter den første seks uker lange intervensjonen, ble en to ukers utvaskingsperiode implementert (Liu et al., 2013) for å eliminere de gjenværende akupunktureffektene fra første 6-ukers fase. Pasientenes originale konvensjonelle behandlinger ble opprettholdt under utvaskingsperioden, og det ble ikke utført akupunktur. Deretter gjennomgikk de en andre 6-ukers intervensjon der et annet sett med akupunkter ble målrettet. I henhold til den datagenererte permuterte blokkrandomiseringen, 75 forseglede konvolutter som inneholder sedler med 1~75 tall tilordnet depresjonssmertegruppen eller smertedepresjonsgruppen. Før hvert nye behandlingsforløp startet, åpnet akupunktørene en av de 75 konvoluttene i numerisk rekkefølge og behandlet de nylig inkluderte deltakerne med smertespesifikke eller depresjonsspesifikke akupunkter, ifølge notatene. Intervensjons- og forskningsteamene ble fysisk adskilt under forsøket. Pasientene, assessoren og biostatistikeren ble blindet for allokeringsprosessen inntil dataene ble analysert. Etter at intervensjonene var fullført, ble pasientene bedt om å angi intervensjonene de opplevde å ha fått i løpet av den første og andre seksukersperioden. Forskningssykepleiere registrerte resultatene.

Intervensjoner Følgende depresjonsspesifikke akupunkturpunkter: Baihui (Du-20), Yintang (EX-HN3), Sishencong (EX-HN1), bilateral Cuanzhu (BL2), bilateral Toulinqi (GB15), bilateral Neiguan (PC6), bilateral Shenmen ( HT7), bilateral Sanyinjiao (SP6) og bilateral Taichong (LR3) ble valgt i henhold til Cochrane-oversikter og andre metaanalysestudier (Smith et al., 2010; Wang et al., 2008; Zhang et al., 2010). Disse depresjonsspesifikke akupunktene kan heve qi, roe sinnet, jevne ut lever qi stagnasjon, fremme blodsirkulasjonen, fjerne blodstase og gi næring til yin. Tilsvarende, for å dekke ulike typer kroniske smerter i denne studien, har følgende smertespesifikke akupunkturpunkter: bilateral Fengchi (GB20), bilateral Jianjing (GB21), bilateral Quchi (LI11), bilateral Shousanli (LI10), bilateral Hegu (LI4) , bilateral Wangu (SI4), bilateral Shenshu (BL23), bilateral Huantiao (GB30), bilateral Weizhong (BL40), bilateral Feiyang (BL58), bilateral Yanglingquan (GB34), bilateral Yinlingquan (SP9) og bilateral Taixi (KI3) var valgt i henhold til ulike kliniske studier som behandlet smerte i spesifikke deler av menneskekroppen (Leibing et al., 2002; Mavrommatis et al., 2012; Molsberger et al., 2002; Molsberger et al., 2010; Vas et al., 2006). Disse smertespesifikke akupunkturpunktene kan eliminere vind, slappe av muskler, fremme blodsirkulasjonen og supplere nyrene. Disse to settene med helt forskjellige akupunkturpunkter ble brukt til å behandle MDD eller kronisk smerte. I løpet av hver økt fikk hver pasient en standardisert 20-minutters akupunkturbehandling, hvor engangsakupunkturnåler med en diameter på 0,25 mm (34 gauge) og 40 mm lengde (CASOON, Taichung, Taiwan) ble satt inn i alle akupunktur unntatt Huantiao ( GB30) til en dybde på 10-30 mm i en retning som er skrå eller vertikal til hudoverflaten og manipulert for å indusere De-Qi-følelsen. Akupunkturnålene med 0,30 mm diameter (30 gauge) og 75 mm lengde (CASOON, Taichung, Taiwan) ble satt inn i Huantiao (GB30) akupunktur til en dybde på 30-50 mm for å oppnå De-Qi-sensasjonen, også. Akupunktørene behandlet pasientenes MDD eller kroniske smerter separat mens de lå foran eller bak. På dette tidspunktet fortalte ikke akupunktører pasientene den forventede effekten. To lisensierte behandlende legeakupunktører med mer enn ti års klinisk erfaring ved China Medical University Hospital utførte alle inngrep. Deltakende pasienter ble kort introdusert til akupunkturprosedyren under deres første besøk. Pasientene ble deretter randomisert til å motta 24 depresjonssmerte- eller smertedepresjonakupunkturøkter.

Resultatmål Under besøkene ved uke 0 (grunnlinje), 2, 4, 6 (etter den første 6-ukers intervensjonen), 8 (før starten av den andre 6-ukers intervensjonen), 10, 12 og 14 (etter andre 6-ukers intervensjon), vurderte trente forskningssykepleiere pasientene for depressive symptomer, smertesymptomer og livskvalitet ved å bruke HAM-D (Hamilton, 1960), BDI-II (Beck et al., 1996), BPI , Nevrotoxicity Rating Scale (NRS), Clinical Global Impression scale (CGI) og World Health Organization Quality of Life BREF (WHOQOL-BREF). HAM-D og BDI-II er henholdsvis de mest brukte observatørvurderte og selvrapporteringsskalaene for depresjon. BPI vurderer raskt alvorlighetsgraden av smerte og dens innvirkning på funksjon. NRS er et pålitelig og gyldig selvrapporteringsmål som brukes i evaluering av psykiatriske og fysiske symptomer. CGI er mål på alvorlighetsgraden av symptomene, behandlingsresponsen og effekten av behandlingene. WHOQOL-BREF inneholder fire domener relatert til livskvalitet: fysisk helse, psykologiske, sosiale relasjoner og miljø.

Blodprøve og kvantifisering av cytokiner Ved uke 0 (baseline), 6 (etter den første 6-ukers intervensjonen), 8 (før starten av den andre 6-ukers intervensjonen), og 14 (etter den andre 6-ukers intervensjonen), perifere venøse blodprøver (20 ml per gang) ble samlet inn fra pasientene mellom kl. 08.30 og 21.30. etter at de hadde fastet over natten. De oppnådde plasmaprøvene ble sentrifugert ved 3000 rpm i 10 minutter og deretter lagret ved -80°C for videre analyse. Deretter ble prøvene analysert i duplikat ved bruk av et Bio-Plex Human 15-plex analysesett (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA) etter produsentens instruksjoner. Den komplette listen over cytokiner [interleukin (IL)-1β, IL-6 og tumornekrosefaktor (TNF)-α] ble kvantifisert for disse kohortene, og deres deteksjonsgrenser og reproduserbarhet ble gitt i produkthåndboken. Bio-Plex Protein Array System (Bio-Rad) ble brukt til å skille mellom tre forskjellige sett med fluorescerende fargede perler. De tre påviste cytokinprofilene hadde høy sensitivitet og et bredt dynamisk område (0-32 000 pg/ml).

Behandlingsrespons og fullstendig remisjon ved depresjon Ifølge tidligere studier var definisjonen av behandlingsrespons (Leucht et al., 2013) en ≥ 50 % reduksjon i HAM-D fra baseline til uke seks eller fra uke åtte til uke 14. Definisjonen av fullstendig remisjon (Riedel et al., 2010) var en skåre ≤ 7 i HAM-D ved slutten av uke seks eller uke 14.

Forekomst av alvorlige bivirkninger De fleste bivirkninger forbundet med akupunktur er ikke-livstruende og har blitt dokumentert å ha lav forekomst (f.eks. lokal blødning, <1 %; hematom, <3 %; svimmelhet, <1 %, besvimelse, < 1 %; smerte <10 %; (Shen et al., 2012; Zhang et al., 2015). Derfor, i denne studien, ble bare større uønskede hendelser som pneumothorax og infeksjon inkludert i analysen.