自体移植过程中马法兰个体化给药的研究
2020年2月19日 更新者：Ashley Rosko、Ohio State University Comprehensive Cancer Center
自体移植情况下个性化马法兰剂量的随机研究
这项随机的 II 期试验研究了副作用以及盐酸美法仑在治疗复发或对治疗无反应的多发性骨髓瘤患者中的疗效。
化学疗法中使用的药物（例如盐酸美法仑）以不同的方式阻止癌细胞的生长，包括杀死细胞、阻止它们分裂或阻止它们扩散。
研究概览
详细说明
主要目标：
一、判断目标是否近似（approx.） 暴露于个性化的盐酸美法仑 (melphalan) 剂量后出现严重中性粒细胞减少 3 天或 5 天可获得最佳临床结果。
二。测量 3 天和 5 天组的马法兰相关毒性。 三、 根据国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 测量反应。 四、 记录总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。
次要目标：
I. 给予试验剂量的美法仑并获得前 33 名患者的试验剂量美法仑药代动力学 (PK) 数据。
二。测量药物诱导的外周血单核细胞 (PBMC) 的脱氧核糖核酸 (DNA) 损伤，该细胞在暴露后用美法仑离体处理。
三、测量用美法仑离体处理的患者骨髓瘤细胞中药物诱导的 DNA 损伤。
四、在接受治疗的患者中评估美法仑诱导的 DNA 损伤。 V. 测量变体的等位基因和基因型频率，以及 XRCC1 rs25487 和 XRCC3 rs861529 的基因表达。
六。 还可以测试与 DNA 修复、美法仑转运和临床毒性相关的其他遗传变异。
七。在离体暴露于美法仑后，在自体移植前测试患者 PBMC 的细胞毒性（半数最大抑制浓度 [IC50]）。
八。 在基线自体移植前和离体暴露于美法仑后测量患者 PBMC 中的 p53 和磷酸盐 (TP53)。
九。将疾病进展和药物相关毒性纳入与我们计算的美法仑曲线下面积 (AUC) 模型相关联的单独模型中。
大纲：患者被随机分配到 2 组中的 1 组。
ARM I：患者在第 -2 天接受个性化剂量的盐酸美法仑静脉注射 (IV)，预测持续 3 天的严重中性粒细胞减少，并在第 0 天接受标准护理自体干细胞移植。
ARM II：患者在第 -2 天接受个性化剂量的盐酸美法仑 IV，预计严重中性粒细胞减少持续 5 天，并在第 0 天接受标准护理自体干细胞移植。
完成研究治疗后，对患者进行为期 30 天的随访，移植后 3 个月，然后每 6-12 个月一次。
研究类型
介入性
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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-
Ohio
-
Columbus、Ohio、美国、43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 患者必须患有符合或确实符合 IMWG 多发性骨髓瘤诊断标准的复发性或难治性骨髓瘤；患有 AL 淀粉样变性和多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤改变 (POEMS) 的患者被排除在外；不需要可测量的疾病
- 接受自体移植作为一线治疗一部分的患者
- 所有种族和族裔群体都有资格参加这项研究
- 患者还必须有足够的自体移植物，定义为冷冻保存的外周血干细胞 (PBSC) 移植物含有 > 2 x 10^6 CD34+ 细胞/kg 患者体重
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 < 2 (Karnofsky > 60%) 是资格要求；仅因继发于多发性骨髓瘤的骨痛而体能状态较差的患者符合条件
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1000/uL
- 血小板计数 > 50,000
- 输血独立
- 总胆红素 < 1.5 mg/dL
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) < 机构正常上限的 3 倍
- 左心室射血分数 >= 40%
- 一氧化碳扩散能力 (DLCO) > 50% 预计值
- 第一秒用力呼气容积 (FEV1) > 50% 预计值
- 用力肺活量 (FVC) > 50% 预计值
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
- 根据制度标准，育龄女性 (FCBP) 不得怀孕；如果不存在机构标准，则患者在移植前必须进行阴性血清或尿液妊娠试验；育龄女性 (FCBP) 是指性成熟的女性，她： 1) 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2) 至少连续 24 个月没有自然绝经（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）
排除标准：
- 正在接受任何其他抗骨髓瘤研究药物的患者
- 不受控制的疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、过去 6 个月内的心肌梗塞，或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
- 孕妇被排除在本研究之外；应该停止母乳喂养
- 患有“目前活跃的”第二种恶性肿瘤的患者，根据主要研究者的意见，这将干扰患者参与，增加患者风险，将生存期缩短至 < 1 年，或混淆数据解释
- 同时使用主要研究者认为会混淆对研究药物的毒性和/或抗肿瘤活性的解释的补充或替代药物
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 I 组（盐酸美法仑治疗 3 天重度中性粒细胞减少症）
患者在第 -2 天接受个性化剂量的盐酸美法仑 IV，预计严重中性粒细胞减少持续 3 天，并在第 0 天接受标准护理自体干细胞移植。
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相关研究
相关研究
给予个性化剂量 IV 预测持续 3 天的严重中性粒细胞减少症
其他名称：
给予个性化剂量 IV 预测严重中性粒细胞减少持续 5 天
其他名称：
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实验性的：II 组（盐酸美法仑或 5 天重度中性粒细胞减少症））
患者在第 -2 天接受个性化剂量的盐酸美法仑 IV，预计严重中性粒细胞减少持续 5 天，并在第 0 天接受标准护理自体干细胞移植。
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相关研究
相关研究
给予个性化剂量 IV 预测持续 3 天的严重中性粒细胞减少症
其他名称：
给予个性化剂量 IV 预测严重中性粒细胞减少持续 5 天
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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完全响应比例
大体时间：在 90 天
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根据国际骨髓瘤工作组统一反应标准，完全反应定义为完全反应+严格完全反应。
将以精确的 95% 置信区间计算，包括臂内和臂间。
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在 90 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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盐酸美法仑相关毒性的发生率
大体时间：长达 3.5 年
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将评估美法仑相关毒性（可能、可能或肯定与高剂量美法仑相关），包括 3/4 级粘膜炎、3/4 级菌血症、住院时间、严重中性粒细胞减少持续时间（中性粒细胞绝对计数 < 500）的发生率)、严重血小板减少症的持续时间（血小板 < 20K）以及与快速性心律失常的比例（例如
房颤伴快速心室率）。
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长达 3.5 年
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微小残留病负比例
大体时间：移植前
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将通过标准的下一代测序进行评估。
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移植前
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微小残留病负比例
大体时间：长达 1 年
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将通过标准的下一代测序进行评估。
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长达 1 年
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总生存期
大体时间：从随机分组到死亡的时间，评估长达 3.5 年
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会评估的。
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从随机分组到死亡的时间，评估长达 3.5 年
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无进展生存期
大体时间：所有接受治疗的患者从移植到死亡、临床复发、疾病进展和死亡的时间，评估长达 3.5 年
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会评估的。
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所有接受治疗的患者从移植到死亡、临床复发、疾病进展和死亡的时间，评估长达 3.5 年
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生化复发时间
大体时间：从开始使用盐酸美法仑到下列时间点中最早的时间点的时间：疾病进展、临床复发或完全缓解后复发，评估长达 3.5 年
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会评估的。
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从开始使用盐酸美法仑到下列时间点中最早的时间点的时间：疾病进展、临床复发或完全缓解后复发，评估长达 3.5 年
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进展时间
大体时间：从开始使用盐酸美法仑到达到疾病进展标准的时间，评估长达 3.5 年
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会评估的。
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从开始使用盐酸美法仑到达到疾病进展标准的时间，评估长达 3.5 年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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脱氧核糖核酸 (DNA) 损伤修复
大体时间：长达 3.5 年
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将比较对诱导和高剂量美法仑盐酸盐（部分反应或更少）反应最小的患者与测序微小残留病阴性的患者的 DNA 损伤修复效率。
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长达 3.5 年
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半数最大抑制浓度 (IC50)
大体时间：长达 3.5 年
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将创建一个包含每个患者的多元线性回归模型？
IC50、DNA 修复基因单核苷酸多态性 (SNP) 存在与否，以及以无进展生存期作为结果的修订版多发性骨髓瘤国际分期系统。
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长达 3.5 年
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盐酸美法仑药代动力学（PK）参数
大体时间：盐酸美法仑输注开始前 2 小时内以及 5、30、45 和 60 分钟，以及 3 和 6 小时
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将使用测试剂量与当前 PK 模型比较盐酸美法仑药代动力学的预测准确性。
测试在当前高剂量盐酸美法仑预测模型中使用测试剂量 PK 作为协变量的方面。
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盐酸美法仑输注开始前 2 小时内以及 5、30、45 和 60 分钟，以及 3 和 6 小时
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p53信使核糖核酸
大体时间：长达 3.5 年
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将与无进展生存相关。
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长达 3.5 年
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磷酸化 TP53
大体时间：长达 3.5 年
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将与无进展生存相关。
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长达 3.5 年
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PK/药效学（PD）模型
大体时间：长达 3.5 年
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将确定新集成的 PK/PD 模型在中性粒细胞绝对计数、粘膜炎、快速性心律失常和疾病进展方面的参数准确度和精确度。
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长达 3.5 年
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XRCC1 rs25487 和 XRCC3 rs861529 变异等位基因
大体时间：长达 3.5 年
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将使用 Cox 生存分析，测量与野生型相比具有 XRCC1 rs25487 和 XRCC3 rs861529 变异等位基因的患者的无进展生存期。
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长达 3.5 年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Ashley Rosko, MD、Ohio State University Comprehensive Cancer Center
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
有用的网址
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (预期的)
2018年9月1日
初级完成 (预期的)
2021年3月31日
研究完成 (预期的)
2021年3月31日
研究注册日期
首次提交
2017年10月3日
首先提交符合 QC 标准的
2017年10月31日
首次发布 (实际的)
2017年11月1日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年2月21日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年2月19日
最后验证
2020年2月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- OSU-17082
- P30CA016058 (美国 NIH 拨款/合同)
- NCI-2017-01702 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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