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Estudio de dosificación personalizada de melfalán en el contexto del trasplante autólogo

19 de febrero de 2020 actualizado por: Ashley Rosko, Ohio State University Comprehensive Cancer Center

Estudio aleatorizado de dosificación personalizada de melfalán en el contexto del trasplante autólogo

Este ensayo aleatorizado de fase II estudia los efectos secundarios y qué tan bien funciona el clorhidrato de melfalán en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que ha regresado o no responde al tratamiento. Los medicamentos utilizados en la quimioterapia, como el clorhidrato de melfalán, funcionan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células cancerosas, ya sea destruyéndolas, impidiendo que se dividan o impidiendo que se propaguen.

Descripción general del estudio

Estado

Retirado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

OBJETIVOS PRINCIPALES:

I. Identificar si la focalización aproximada (aprox.) 3 o 5 días de neutropenia grave después de la exposición a una dosis personalizada de clorhidrato de melfalán (melfalán) da como resultado el mejor resultado clínico.

II. Mida las toxicidades relacionadas con el melfalán en los brazos de 3 y 5 días. tercero Mida la respuesta según el Grupo de trabajo internacional sobre mieloma (IMWG). IV. Registre la supervivencia general (SG) y la supervivencia libre de progresión (PFS).

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

I. Administrar una dosis de prueba de melfalán y obtener datos farmacocinéticos (PK) de la dosis de prueba de los primeros 33 pacientes.

II. Mida el daño del ácido desoxirribonucleico (ADN) inducido por fármacos en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) tratadas con melfalán ex vivo después de la exposición.

tercero Mida el daño del ADN inducido por fármacos en células de mieloma de pacientes tratadas con melfalán ex vivo.

IV. Evaluar el daño en el ADN inducido por melfalán en pacientes tratados. V. Medir las frecuencias alélicas y genotípicas de las variantes, así como la expresión génica de XRCC1 rs25487 y XRCC3 rs861529.

VI. También se pueden probar variantes genéticas adicionales relevantes para la reparación del ADN, el transporte de melfalán y las toxicidades clínicas.

VIII. Pruebe la citotoxicidad (la mitad de la concentración inhibitoria máxima [IC50]) de las PBMC del paciente antes del trasplante autólogo después de la exposición a melfalán ex vivo.

VIII. Mida p53 y fosfo(TP53) en PBMC de pacientes antes del trasplante autólogo al inicio y después de la exposición a melfalán ex vivo.

IX. Incorpore tanto la progresión de la enfermedad como las toxicidades relacionadas con los medicamentos en modelos separados vinculados a nuestro modelo calculado del área bajo la curva (AUC) de melfalán.

ESQUEMA: Los pacientes se aleatorizan en 1 de 2 brazos.

ARM I: los pacientes reciben una dosis personalizada de clorhidrato de melfalán por vía intravenosa (IV) el día -2 durante los 3 días previstos de neutropenia grave y se someten a un trasplante autólogo de células madre estándar en el día 0.

ARM II: los pacientes reciben una dosis personalizada de clorhidrato de melfalán IV el día -2 durante los 5 días previstos de neutropenia grave y se someten a un trasplante autólogo de células madre estándar en el día 0.

Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes durante 30 días, 3 meses después del trasplante y luego cada 6 a 12 meses.

Tipo de estudio

Intervencionista

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • El paciente debe tener mieloma en recaída o refractario que se ajuste o se ajuste a los criterios de diagnóstico del IMWG para mieloma múltiple; se excluyen los pacientes con amiloidosis AL y polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios cutáneos (POEMS); no se requiere enfermedad medible
  • Paciente sometido a trasplante autólogo como parte de la terapia de primera línea
  • Todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este estudio.
  • Los pacientes también deben tener un injerto autólogo adecuado, definido como un injerto de células madre de sangre periférica (PBSC, por sus siglas en inglés) crioconservadas que contenga > 2 x 10^6 células CD34+/kg de peso del paciente
  • Se requiere un estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %) para la elegibilidad; aquellos pacientes con un estado funcional más bajo basado únicamente en dolor óseo secundario a mieloma múltiple son elegibles
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/uL
  • Recuento de plaquetas > 50.000
  • Independiente de transfusiones
  • Bilirrubina total < 1,5 mg/dL
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 veces el límite superior institucional de la normalidad
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= 40%
  • Capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) > 50 % previsto
  • Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) > 50% previsto
  • Capacidad vital forzada (FVC) > 50% previsto
  • Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
  • Las mujeres en edad fértil (FCBP) no deben estar embarazadas según el estándar institucional; si no existe un estándar institucional, entonces los pacientes deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes del trasplante; una mujer en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores)

Criterio de exclusión:

  • Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación contra el mieloma
  • Enfermedad no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, infarto de miocardio en los 6 meses anteriores o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia
  • Pacientes con una segunda neoplasia maligna "actualmente activa" que, en opinión del investigador principal, interferirá con la participación del paciente, aumentará el riesgo del paciente, acortará la supervivencia a < 1 año o confundirá la interpretación de los datos
  • Uso concurrente de medicamentos complementarios o alternativos que, en opinión del investigador principal, confundirían la interpretación de las toxicidades y/o la actividad antitumoral del fármaco del estudio.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Grupo I (clorhidrato de melfalán para neutropenia grave de 3 días)
Los pacientes reciben una dosis personalizada de clorhidrato de melfalán IV el día -2 durante los 3 días de duración prevista de la neutropenia grave y se someten a un trasplante autólogo de células madre estándar en el día 0.
Otro: Análisis de biomarcadores de laboratorio
Estudios correlativos
Otro: Estudio farmacológico
Estudios correlativos
Droga: Clorhidrato de melfalán
Se administra una dosis IV personalizada para la duración prevista de 3 días de neutropenia grave
Otros nombres:
  • Alkeran
  • Evomela
  • Alkeraña
Droga: Clorhidrato de melfalán
Se administra una dosis IV personalizada para la duración prevista de 5 días de neutropenia grave
Otros nombres:
  • Alkeran
  • Evomela
  • Alkeraña
Experimental: Grupo II (clorhidrato de melfalán o neutropenia grave de 5 días))
Los pacientes reciben una dosis personalizada de clorhidrato de melfalán IV el día -2 durante los 5 días previstos de neutropenia grave y se someten a un trasplante autólogo de células madre estándar en el día 0.
Otro: Análisis de biomarcadores de laboratorio
Estudios correlativos
Otro: Estudio farmacológico
Estudios correlativos
Droga: Clorhidrato de melfalán
Se administra una dosis IV personalizada para la duración prevista de 3 días de neutropenia grave
Otros nombres:
  • Alkeran
  • Evomela
  • Alkeraña
Droga: Clorhidrato de melfalán
Se administra una dosis IV personalizada para la duración prevista de 5 días de neutropenia grave
Otros nombres:
  • Alkeran
  • Evomela
  • Alkeraña

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Proporción de respuesta completa
Periodo de tiempo: A los 90 días
La respuesta completa se definirá como respuesta completa + respuesta completa estricta de acuerdo con el criterio de respuesta uniforme del Grupo de trabajo internacional sobre mieloma. Se calculará con un intervalo de confianza exacto del 95 %, tanto dentro de los brazos como entre brazos.
A los 90 días

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Incidencia de toxicidades relacionadas con el clorhidrato de melfalán
Periodo de tiempo: Hasta 3,5 años
Evaluará las toxicidades relacionadas con melfalán (posiblemente, probablemente o definitivamente relacionadas con dosis altas de melfalán), incluida la incidencia de mucositis de grado 3/4, bacteriemia de grado 3/4, duración de la hospitalización, duración de la neutropenia grave (recuento absoluto de neutrófilos < 500 ), duración de la trombocitopenia grave (plaquetas < 20K) y proporción de taquiarritmias (p. fibrilación auricular con frecuencia ventricular rápida).
Hasta 3,5 años
Proporciones negativas de enfermedad mínima residual
Periodo de tiempo: Pre-trasplante
Se evaluará mediante secuenciación estándar de próxima generación.
Pre-trasplante
Proporciones negativas de enfermedad mínima residual
Periodo de tiempo: hasta 1 año
Se evaluará mediante secuenciación estándar de próxima generación.
hasta 1 año
Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: tiempo desde la aleatorización hasta la muerte, evaluado hasta 3,5 años
Se evaluará.
tiempo desde la aleatorización hasta la muerte, evaluado hasta 3,5 años
Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Tiempo desde el trasplante hasta la muerte, recaída clínica, progresión de la enfermedad y muerte en todos los pacientes tratados, evaluado hasta 3,5 años
Se evaluará.
Tiempo desde el trasplante hasta la muerte, recaída clínica, progresión de la enfermedad y muerte en todos los pacientes tratados, evaluado hasta 3,5 años
Tiempo hasta la recaída bioquímica
Periodo de tiempo: Tiempo desde el inicio del clorhidrato de melfalán hasta el primero de los siguientes puntos temporales: enfermedad progresiva, recaída clínica o recaída desde la respuesta completa, evaluado hasta 3,5 años
Se evaluará.
Tiempo desde el inicio del clorhidrato de melfalán hasta el primero de los siguientes puntos temporales: enfermedad progresiva, recaída clínica o recaída desde la respuesta completa, evaluado hasta 3,5 años
Tiempo de progresión
Periodo de tiempo: Tiempo desde el inicio del clorhidrato de melfalán hasta que se cumplen los criterios de progresión de la enfermedad, evaluado hasta 3,5 años
Se evaluará.
Tiempo desde el inicio del clorhidrato de melfalán hasta que se cumplen los criterios de progresión de la enfermedad, evaluado hasta 3,5 años

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Reparación de daños por ácido desoxirribonucleico (ADN)
Periodo de tiempo: Hasta 3,5 años
Comparará la eficiencia de la reparación del daño del ADN en pacientes que tienen una respuesta mínima a la inducción y a dosis altas de clorhidrato de melfalán (respuesta parcial o menor) en comparación con aquellos que tienen una secuencia negativa para la enfermedad residual mínima.
Hasta 3,5 años
La mitad de la concentración inhibitoria máxima (IC50)
Periodo de tiempo: Hasta 3,5 años
¿Se creará un modelo de regresión lineal multivariable que incluya los datos de cada paciente? IC50, presencia o ausencia del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) del gen de reparación del ADN, y el Sistema Internacional de Estadificación del Mieloma Múltiple revisado con supervivencia libre de progresión como resultado.
Hasta 3,5 años
Parámetros farmacocinéticos (PK) del clorhidrato de melfalán
Periodo de tiempo: Dentro de las 2 horas previas al inicio de la infusión de clorhidrato de melfalán y a los 5, 30, 45 y 60 minutos, y 3 y 6 horas
Comparará la precisión de la predicción de la farmacocinética del clorhidrato de melfalán usando la dosis de prueba versus el modelo farmacocinético actual. Pruebe el uso de aspectos de la dosis de prueba PK como covariable en el modelo actual de predicción de clorhidrato de melfalán de dosis alta.
Dentro de las 2 horas previas al inicio de la infusión de clorhidrato de melfalán y a los 5, 30, 45 y 60 minutos, y 3 y 6 horas
ácido ribonucleico mensajero p53
Periodo de tiempo: Hasta 3,5 años
Se correlacionará con la supervivencia libre de progresión.
Hasta 3,5 años
TP53 fosforilado
Periodo de tiempo: Hasta 3,5 años
Se correlacionará con la supervivencia libre de progresión.
Hasta 3,5 años
Modelo PK/farmacodinámica (PD)
Periodo de tiempo: Hasta 3,5 años
Determinará la exactitud y precisión de los parámetros del modelo PK/PD recientemente integrado para el recuento absoluto de neutrófilos, mucositis, taquiarritmias y progresión de la enfermedad.
Hasta 3,5 años
XRCC1 rs25487 y XRCC3 rs861529 alelos variantes
Periodo de tiempo: Hasta 3,5 años
Utilizará el análisis de supervivencia de Cox, medirá la supervivencia libre de progresión de los pacientes con alelos variantes XRCC1 rs25487 y XRCC3 rs861529 en comparación con el tipo salvaje.
Hasta 3,5 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Ohio State University Comprehensive Cancer Center

Colaboradores

National Cancer Institute (NCI)

Investigadores

  • Investigador principal: Ashley Rosko, MD, Ohio State University Comprehensive Cancer Center

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Anticipado)

1 de septiembre de 2018

Finalización primaria (Anticipado)

31 de marzo de 2021

Finalización del estudio (Anticipado)

31 de marzo de 2021

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

3 de octubre de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

31 de octubre de 2017

Publicado por primera vez (Actual)

1 de noviembre de 2017

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

21 de febrero de 2020

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

19 de febrero de 2020

Última verificación

1 de febrero de 2020

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • OSU-17082
  • P30CA016058 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
  • NCI-2017-01702 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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