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Étude du dosage personnalisé du melphalan dans le cadre de la greffe autologue

19 février 2020 mis à jour par: Ashley Rosko, Ohio State University Comprehensive Cancer Center

Étude randomisée du dosage personnalisé du melphalan dans le cadre d'une greffe autologue

Cet essai randomisé de phase II étudie les effets secondaires et l'efficacité du chlorhydrate de melphalan dans le traitement des patients atteints de myélome multiple qui est revenu ou ne répond pas au traitement. Les médicaments utilisés en chimiothérapie, tels que le chlorhydrate de melphalan, agissent de différentes manières pour arrêter la croissance des cellules cancéreuses, soit en tuant les cellules, en les empêchant de se diviser ou en les empêchant de se propager.

Aperçu de l'étude

Statut

Retiré

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Identifier si le ciblage est approximatif (approximatif) 3 ou 5 jours de neutropénie sévère après exposition à une dose personnalisée de chlorhydrate de melphalan (melphalan) donnent les meilleurs résultats cliniques.

II. Mesurer les toxicités liées au melphalan dans les bras de 3 et 5 jours. III. Mesurer la réponse selon le groupe de travail international sur le myélome (IMWG). IV. Enregistrer la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS).

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Administrer une dose test de melphalan et obtenir les données pharmacocinétiques (PK) de la dose test de melphalan des 33 premiers patients.

II. Mesurez les dommages causés par l'acide désoxyribonucléique (ADN) induits par les médicaments dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) traitées avec du melphalan ex vivo après l'exposition.

III. Mesurez les dommages à l'ADN induits par les médicaments dans les cellules de myélome des patients traités avec du melphalan ex vivo.

IV. Évaluer les dommages à l'ADN induits par le melphalan chez les patients traités. V. Mesurer les fréquences alléliques et génotypiques des variantes, ainsi que l'expression génique de XRCC1 rs25487 et XRCC3 rs861529.

VI. Des variantes génétiques supplémentaires pertinentes pour la réparation de l'ADN, le transport du melphalan et les toxicités cliniques peuvent également être testées.

VII. Tester la cytotoxicité (concentration inhibitrice moitié maximale [IC50]) des PBMC des patients avant la greffe autologue après exposition au melphalan ex vivo.

VIII. Mesurer p53 et phospho(TP53) dans les PBMC des patients avant la greffe autologue au départ et après exposition au melphalan ex vivo.

IX. Incorporez à la fois la progression de la maladie et les toxicités liées aux médicaments dans des modèles distincts liés à notre modèle calculé d'aire sous la courbe (AUC) du melphalan.

APERÇU : Les patients sont randomisés dans 1 des 2 bras.

ARM I : Les patients reçoivent une dose personnalisée de chlorhydrate de melphalan par voie intraveineuse (IV) au jour -2 pour une durée prévue de 3 jours de neutropénie sévère et subissent une greffe de cellules souches autologues de soins standard au jour 0.

ARM II : les patients reçoivent une dose personnalisée de chlorhydrate de melphalan IV le jour -2 pour une durée prévue de 5 jours de neutropénie sévère et subissent une greffe de cellules souches autologues standard au jour 0.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis pendant 30 jours, 3 mois après la greffe, puis tous les 6 à 12 mois.

Type d'étude

Interventionnel

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Le patient doit avoir un myélome récidivant ou réfractaire qui correspond ou correspondait aux critères de diagnostic IMWG pour le myélome multiple ; les patients atteints d'amylose AL et de polyneuropathie, d'organomégalie, d'endocrinopathie, de gammapathie monoclonale et de modifications cutanées (POEMS) sont exclus ; une maladie mesurable n'est pas nécessaire
  • Patient subissant une greffe autologue dans le cadre d'un traitement de première ligne
  • Toutes les races et tous les groupes ethniques sont éligibles pour cette étude
  • Les patients doivent également avoir une greffe autologue adéquate, définie comme une greffe de cellules souches du sang périphérique (PBSC) cryoconservées contenant > 2 x 10^6 cellules CD34+/kg de poids du patient
  • L'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %) est requis pour l'éligibilité ; les patients dont l'indice de performance est inférieur uniquement en raison de douleurs osseuses secondaires à un myélome multiple sont éligibles
  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1000/uL
  • Numération plaquettaire > 50 000
  • Indépendant des transfusions
  • Bilirubine totale < 1,5 mg/dL
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 3 x la limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= 40 %
  • Capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) > 50 % prévu
  • Volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) > 50 % prévu
  • Capacité vitale forcée (CVF) > 50 % prévu
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
  • Les femmes en âge de procréer (FCBP) ne doivent pas être enceintes selon la norme institutionnelle ; s'il n'existe aucune norme institutionnelle, les patientes doivent subir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant la greffe ; une femme en âge de procréer (FCBP) est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents)

Critère d'exclusion:

  • Patients recevant tout autre agent expérimental anti-myélome
  • Maladie non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
  • Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; il faut arrêter l'allaitement
  • Patients atteints d'une deuxième tumeur maligne "actuellement active" qui, de l'avis de l'investigateur principal, interférera avec la participation du patient, augmentera le risque du patient, raccourcira la survie à < 1 an ou confondra l'interprétation des données
  • Utilisation simultanée de médicaments complémentaires ou alternatifs qui, de l'avis de l'investigateur principal, confondraient l'interprétation des toxicités et/ou de l'activité antitumorale du médicament à l'étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras I (chlorhydrate de melphalan pour la neutropénie sévère de 3 jours)
Les patients reçoivent une dose personnalisée de chlorhydrate de melphalan IV le jour -2 pendant une durée prévue de 3 jours de neutropénie sévère et subissent une greffe de cellules souches autologues standard au jour 0.
Autre: Analyse de biomarqueurs en laboratoire
Études corrélatives
Autre: Étude pharmacologique
Études corrélatives
Médicament: Chlorhydrate de melphalan
Donné une dose IV personnalisée pour la durée prévue de 3 jours de la neutropénie sévère
Autres noms:
  • Alkeran
  • Évoméla
  • Alkerana
Médicament: Chlorhydrate de melphalan
Donné une dose personnalisée IV pour la durée prévue de 5 jours de neutropénie sévère
Autres noms:
  • Alkeran
  • Évoméla
  • Alkerana
Expérimental: Bras II (chlorhydrate de melphalan ou neutropénie sévère de 5 jours))
Les patients reçoivent une dose personnalisée de chlorhydrate de melphalan IV le jour -2 pour une durée prévue de 5 jours de neutropénie sévère et subissent une greffe de cellules souches autologues standard au jour 0.
Autre: Analyse de biomarqueurs en laboratoire
Études corrélatives
Autre: Étude pharmacologique
Études corrélatives
Médicament: Chlorhydrate de melphalan
Donné une dose IV personnalisée pour la durée prévue de 3 jours de la neutropénie sévère
Autres noms:
  • Alkeran
  • Évoméla
  • Alkerana
Médicament: Chlorhydrate de melphalan
Donné une dose personnalisée IV pour la durée prévue de 5 jours de neutropénie sévère
Autres noms:
  • Alkeran
  • Évoméla
  • Alkerana

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Proportion de réponses complètes
Délai: A 90 jours
Une réponse complète sera définie comme une réponse complète + une réponse complète rigoureuse selon le critère de réponse uniforme de l'International Myeloma Working Group. Sera calculé avec un intervalle de confiance exact de 95 %, à la fois au sein des bras et entre les bras.
A 90 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence des toxicités liées au chlorhydrate de melphalan
Délai: Jusqu'à 3,5 ans
Évaluera les toxicités liées au melphalan (possiblement, probablement ou certainement liées à une dose élevée de melphalan), y compris l'incidence de la mucosite de grade 3/4, la bactériémie de grade 3/4, la durée du séjour en hospitalisation, la durée de la neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles < 500 ), la durée de la thrombocytopénie sévère (plaquettes < 20 000) et la proportion de tachyarythmies (par ex. fibrillation auriculaire avec fréquence ventriculaire rapide).
Jusqu'à 3,5 ans
Proportions minimales de maladies résiduelles négatives
Délai: Pré-transplantation
Seront évalués par séquençage standard de nouvelle génération.
Pré-transplantation
Proportions minimales de maladies résiduelles négatives
Délai: jusqu'à 1 an
Seront évalués par séquençage standard de nouvelle génération.
jusqu'à 1 an
La survie globale
Délai: temps entre la randomisation et le décès, évalué jusqu'à 3,5 ans
Sera évalué.
temps entre la randomisation et le décès, évalué jusqu'à 3,5 ans
Survie sans progression
Délai: Délai entre la greffe et le décès, la rechute clinique, la progression de la maladie et le décès chez tous les patients traités, évalué jusqu'à 3,5 ans
Sera évalué.
Délai entre la greffe et le décès, la rechute clinique, la progression de la maladie et le décès chez tous les patients traités, évalué jusqu'à 3,5 ans
Temps de rechute biochimique
Délai: Délai entre le début du traitement par le chlorhydrate de melphalan et le premier des moments suivants : progression de la maladie, rechute clinique ou rechute à partir d'une réponse complète, évalué jusqu'à 3,5 ans
Sera évalué.
Délai entre le début du traitement par le chlorhydrate de melphalan et le premier des moments suivants : progression de la maladie, rechute clinique ou rechute à partir d'une réponse complète, évalué jusqu'à 3,5 ans
Temps de progression
Délai: Délai entre le début du chlorhydrate de melphalan et la satisfaction des critères de progression de la maladie, évalué jusqu'à 3,5 ans
Sera évalué.
Délai entre le début du chlorhydrate de melphalan et la satisfaction des critères de progression de la maladie, évalué jusqu'à 3,5 ans

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réparation des dommages causés par l'acide désoxyribonucléique (ADN)
Délai: Jusqu'à 3,5 ans
Comparera l'efficacité de la réparation des dommages à l'ADN chez les patients qui ont une réponse minimale à l'induction et à une dose élevée de chlorhydrate de melphalan (réponse partielle ou moins) par rapport à ceux qui séquencent une maladie résiduelle minimale négative.
Jusqu'à 3,5 ans
Concentration inhibitrice demi-maximale (IC50)
Délai: Jusqu'à 3,5 ans
Créera un modèle de régression linéaire multivariée qui inclut chaque patient IC50, présence ou absence de polymorphisme mononucléotidique (SNP) du gène de réparation de l'ADN et système international de stadification révisé du myélome multiple avec survie sans progression comme résultat.
Jusqu'à 3,5 ans
Paramètres pharmacocinétiques (PK) du chlorhydrate de melphalan
Délai: Dans les 2 heures précédant le début de la perfusion de chlorhydrate de melphalan et à 5, 30, 45 et 60 minutes, et 3 et 6 heures
Comparera la précision de prédiction de la pharmacocinétique du chlorhydrate de melphalan en utilisant la dose test par rapport au modèle PK actuel. Tester l'utilisation des aspects de la dose d'essai PK comme covariable dans le modèle actuel de prédiction du chlorhydrate de melphalan à forte dose.
Dans les 2 heures précédant le début de la perfusion de chlorhydrate de melphalan et à 5, 30, 45 et 60 minutes, et 3 et 6 heures
acide ribonucléique messager p53
Délai: Jusqu'à 3,5 ans
Sera en corrélation avec la survie sans progression.
Jusqu'à 3,5 ans
TP53 phosphorylé
Délai: Jusqu'à 3,5 ans
Sera en corrélation avec la survie sans progression.
Jusqu'à 3,5 ans
Modèle PK/pharmacodynamique (PD)
Délai: Jusqu'à 3,5 ans
Déterminera l'exactitude et la précision des paramètres du modèle PK/PD nouvellement intégré pour le nombre absolu de neutrophiles, la mucosite, les tachyarythmies et la progression de la maladie.
Jusqu'à 3,5 ans
Allèles variants XRCC1 rs25487 et XRCC3 rs861529
Délai: Jusqu'à 3,5 ans
Utilisera l'analyse de survie de Cox, mesurera la survie sans progression des patients avec les allèles variants XRCC1 rs25487 et XRCC3 rs861529 par rapport au type sauvage.
Jusqu'à 3,5 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Ohio State University Comprehensive Cancer Center

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Ashley Rosko, MD, Ohio State University Comprehensive Cancer Center

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Anticipé)

1 septembre 2018

Achèvement primaire (Anticipé)

31 mars 2021

Achèvement de l'étude (Anticipé)

31 mars 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

3 octobre 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

31 octobre 2017

Première publication (Réel)

1 novembre 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

21 février 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

19 février 2020

Dernière vérification

1 février 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • OSU-17082
  • P30CA016058 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • NCI-2017-01702 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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