PRX004 在淀粉样转甲状腺素蛋白 (ATTR) 淀粉样变性受试者中的研究
淀粉样转甲状腺素蛋白 (ATTR) 淀粉样变性患者静脉注射 PRX004 的 1 期、开放标签、剂量递增研究
研究概览
详细说明
这个第 1 阶段，开放标签由 3 个阶段组成。 剂量递增阶段是一个 3+3 剂量递增组成部分，用于确定 IV PRX004 在多达 36 名可评估的 hATTR 淀粉样变性受试者中作为单一药物给药时的安全性、耐受性、PK、PD 和 MTD。 扩展阶段是从剂量递增阶段选择的预期 PRX004 RP2D 队列中的扩展组成部分（这可能发生在由于在递增阶段观察到剂量限制 [DLT] 而添加额外受试者的队列之外）。 长期延长 (LTE) 阶段是剂量递增或扩展阶段中符合条件的受试者的延长剂量部分。
剂量递增阶段将遵循标准的 3+3 设计，其中 3 至 6 名患有 hATTR 淀粉样变性的受试者的队列将在每个剂量水平上登记，每 28 天接受一次 IV PRX004，根据从第 1 个月到第 1 天的安排最多 3 剂。 每个受试者将仅参与 1 个剂量递增队列。 PRX004 的起始剂量为 0.1 mg/kg。
在队列中的第三个可评估受试者完成首次 PRX004 给药后的前 28 天后，将进行剂量递增。 如果可以耐受，最多可以研究 6 个 PRX004 剂量水平（0.1、0.3、1、3、10 和 30 mg/kg）。 如果不能耐受 0.1 mg/kg 的起始剂量，将停止剂量递增并停止研究。
每个受试者将在剂量递增阶段接受最多 3 次 PRX004 输注。 在剂量递增或扩展阶段完成第 3 个月第 22 天就诊的受试者可能有资格在 LTE 阶段接受最多 15 次额外的 PRX004 输注。
每个受试者将在剂量递增阶段接受最多 3 次 PRX004 输注。 在剂量递增或扩展阶段完成第 3 个月第 22 天就诊的受试者可能有资格在 LTE 阶段接受最多 15 次额外的 PRX004 输注。
在实施协议修正案 2 之前在剂量递增阶段完成 EOS 访问的受试者如果符合特定的纳入/排除标准，则可以重新进入 LTE 阶段的研究。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Umeå、瑞典
- Umea University Hospital
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02111
- Tufts Medical Center
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic Minnesota
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97239
- Oregon Health and Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Penn Presbyterian Medical Center
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Porto、葡萄牙
- Centro Hospitalar do Porto
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Madrid
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Majadahonda、Madrid、西班牙、28222
- Hospital Universitario Puerta de Hierro - Majadahonda
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄≥18岁
- 在开始任何研究程序之前能够理解并愿意签署知情同意书
- 刚果红染色组织标本中绿色双折射材料的偏光显微镜诊断淀粉样变性；并通过免疫组织化学、质谱法、通过基因测序记录 ATTR 突变或 99m 锝-3,3-二膦酰基-1,2-丙二羧酸 (99mTc-DPD) 扫描和/或焦磷酸锝 (PYP) 来确诊 ATTR 淀粉样变性) SPECT 心脏成像。 如果闪烁显像用于诊断，则等级必须为 2 级或更高，表明转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病 (ATTR-CM)（Gillmore，2016 年）
- 已知的 TTR 突变
- [修正案 2 中删除了纳入标准 5]
- 接受伴随的 tafamidis 或二氟尼柳的患者可以参加研究，前提是剂量在过去 6 个月内保持稳定
- 卡诺夫斯基绩效状态（KPS）≥60%
足够的器官功能，包括以下所有内容：
- 骨髓储备充足，定义为：中性粒细胞绝对计数≥1.0×109/L；血小板计数≥100×109/L；血红蛋白≥10 g/dL
- 肝脏：总胆红素≤2倍正常值上限（×ULN），转氨酶（天冬氨酸转氨酶和/或丙氨酸转氨酶）≤3×ULN；碱性磷酸酶≤5 × ULN
- 肾脏：估计肾小球滤过率 (eGFR) ≥45 mL/min/1.73 平方米
- 如果目前正在接受利尿剂治疗，则在首次服用研究药物之前必须已服用稳定剂量至少 4 周
- 收缩压≥90 mmHg且≤180 mmHg
- 患有心肌病的受试者必须有 NT-proBNP ≥650 pg/mL 和 ≤5000 pg/mL（即，≥76.9 pmol/L 和 ≤591 pmol/L）或超声心动图上间隔壁增厚 >1.2 cm 的证据
- 必须进行活检，除非可以从之前的活检中获得数据。 活检可取自受 ATTR 淀粉样变性影响的任何组织或器官（例如，皮肤、嘴唇、腹部脂肪垫、唾液腺），由研究者决定。 不需要神经活检。
- 有生育能力的女性必须在筛选期间进行 2 次妊娠试验阴性，第二次在第一次研究药物给药前 24 小时内进行，并且必须同意从筛选到最后一次研究药物给药后 90 天使用经医生批准的高效避孕措施
- 男性受试者必须手术绝育或必须同意从筛选到最后一次研究药物给药后 90 天使用经医生批准的高效避孕措施
- 多发性神经病残疾 (PND) 评分≤IIIB
- 神经病变损伤评分 (NIS) ≥5 且≤130
排除标准：
- 淀粉样蛋白轻链或其他非 ATTR 淀粉样变性
- 酒精滥用、糖尿病、B12 或叶酸缺乏症、自身免疫性疾病、转甲状腺素蛋白以外的遗传性疾病（例如，Charcot-Marie-Tooth）、不受控制的甲状腺功能减退症或周围神经病的其他病因的任何过去史或现在滥用酒精史
- 之前接受过肝移植
- 研究期间计划进行肝移植
- 修正体重指数（mBMI）≤600 kg/m2×g/L
- 纽约心脏协会 (NYHA) 功能等级 III-IV（附录 2）
- LVEF≤45%
- 无法控制的症状性直立性低血压
- 在研究药物首次给药前 6 个月内发生心肌梗塞、不稳定或不受控制的心绞痛、严重不受控制的室性心律失常或急性缺血的心电图证据
- 心电图上任何有临床意义的窦性停搏史
- 在 48 小时给药前心脏监测期间（即，在首次给药研究药物之前），白天窦性停搏 > 3 秒或夜间窦性停搏 > 5 秒
- 需要治疗的心律失常在 48 小时给药前心脏监测期间诊断（即，在首次给药研究药物之前）。 注意：如果获得适当的治疗，受试者可以重新考虑进入研究
- 首次服用研究药物前 12 周内因心力衰竭住院
不受控制的感染，或活动性恶性肿瘤，但以下情况除外：
- 充分治疗的基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌
- Gleason 评分 <7 且前列腺特异性抗原 <10 mg/mL 的低风险前列腺癌
- 受试者已无病 ≥ 2 年的任何其他癌症
- 每个研究者有临床意义的胸腔积液（例如，任一侧胸腔积液≥30%）
- ≥3 级超敏反应相关 AE 的历史或对其他单克隆抗体或 PRX004 制剂中发现的赋形剂的超敏反应
- 已知的 HIV 感染或已知的乙型或丙型肝炎病毒携带者
- 怀孕或哺乳的妇女
- 在第 1 个月至第 1 天之前的 30 天内或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用研究药物进行治疗
- 任何可能干扰研究进行的情况，或可能干扰研究进行的治疗，或者医疗监督员或研究人员认为会通过参与研究不可接受地增加受试者风险的任何情况
- 在第 1 个月至第 1 天之前的 90 天内或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用 patisiran 或 inotersen 进行治疗
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：PRX004
多达 6 个剂量水平的剂量递增 从剂量递增扩大先前研究的队列 RP2D 的延长剂量 |
PRX004（0.1、0.3、1、3、10 和 30 mg/kg）静脉注射，每 28 天一次 PRX004 IV 每 28 天 RP2D(s) PRX004 IV 每 28 天 RP2D(s) |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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PRX004 的最大耐受剂量
大体时间：28天
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PRX004 的最大耐受剂量
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28天
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出现治疗中出现的不良事件和心电图、超声心动图、心脏遥测、生命体征和实验室评估有临床显着变化的受试者人数
大体时间：3个月
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出现治疗中出现的不良事件和心电图、超声心动图、心脏遥测、生命体征和实验室评估有临床显着变化的受试者人数
|
3个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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PRX004 药代动力学参数 - Cmin
大体时间：3个月
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血浆中 PRX004 的最低观察浓度 (Cmin)
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3个月
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PRX004药代动力学参数-Cmax
大体时间：3个月
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PRX004 在血浆中的最大观察浓度 (Cmax)
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3个月
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PRX004 药代动力学参数 - T1/2
大体时间：3个月
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PRX004 在血浆中的终末消除半衰期 (T1/2)
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3个月
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PRX004药代动力学参数-AUClast
大体时间：3个月
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从时间零到血浆中 PRX004 的最后可量化浓度时间点 (AUClast) 的浓度-时间曲线下面积
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3个月
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PRX004 药代动力学参数-AUCtau
大体时间：3个月
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PRX004 在血浆中给药间隔 (AUCtau) 的浓度-时间曲线下面积
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3个月
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免疫原性指标
大体时间：3个月
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免疫原性指标：抗药抗体（ADAs）
|
3个月
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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