Een studie van PRX004 bij proefpersonen met amyloïde transthyretine (ATTR) amyloïdose

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar
2. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen voorafgaand aan de start van eventuele onderzoeksprocedures
3. Diagnose van amyloïdose bepaald door polariserende lichtmicroscopie van groen dubbelbrekend materiaal in Congo-rood gekleurde weefselmonsters; en bevestigde diagnose van ATTR-amyloïdose door immunohistochemie, massaspectrometrie, documentatie van een ATTR-mutatie door gensequencing, of 99m technetium-3,3-difosfono-1,2-propaandicarbonzuur (99mTc-DPD) scans en/of technetium pyrofosfaat (PYP ) SPECT cardiale beeldvorming. Als scintigrafie wordt gebruikt voor de diagnose, moet het cijfer 2 of hoger zijn, wat wijst op transthyretine-amyloïdose-cardiomyopathie (ATTR-CM) (Gillmore, 2016)
4. Bekende TTR-mutatie
5. [Opnamecriterium 5 verwijderd in amendement 2]
6. Patiënten die gelijktijdig tafamidis of diflunisal krijgen, kunnen deelnemen aan de studie, op voorwaarde dat de dosis de afgelopen 6 maanden stabiel is geweest
7. Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥60%

8. Adequate orgaanfunctie, inclusief al het volgende:

   1. Adequate beenmergreserve, gedefinieerd als het volgende: absoluut aantal neutrofielen ≥1,0 ​​× 109/l; aantal bloedplaatjes ≥100 × 109/L; hemoglobine ≥10 g/dL
   2. Lever: totaal bilirubine ≤ 2 keer de bovengrens van normaal (× ULN), transaminasen (aspartaataminotransferase en/of alanineaminotransferase) ≤3 × ULN; alkalische fosfatase ≤5 × ULN
   3. Nier: geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥45 ml/min/1,73 m2
9. Als u momenteel een diureticum krijgt, moet u een stabiele dosis hebben gehad gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
10. Systolische bloeddruk ≥90 mmHg en ≤180 mmHg
11. Proefpersonen met cardiomyopathie moeten een NT-proBNP ≥650 pg/ml en ≤5000 pg/ml (d.w.z. ≥76,9 pmol/L en ≤591 pmol/L) hebben of tekenen van septumwandverdikking >1,2 cm op echocardiogram
12. Moet een biopsie ondergaan, tenzij er gegevens beschikbaar zijn van een eerdere. De biopsie kan worden genomen van elk weefsel of orgaan dat is aangetast door ATTR-amyloïdose (bijv. huid, lip, vetkussentje in de buik, speekselklier), naar goeddunken van de onderzoeker. Zenuwbiopten zijn niet vereist.
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten 2 negatieve zwangerschapstesten ondergaan tijdens de screening, de tweede binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, en moeten ermee instemmen om zeer effectieve, door een arts goedgekeurde anticonceptie te gebruiken vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
14. Mannelijke proefpersonen moeten chirurgisch steriel zijn of moeten ermee instemmen om zeer effectieve, door een arts goedgekeurde anticonceptie te gebruiken vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
15. Polyneuropathie handicap (PND) Score ≤IIIB
16. Neuropathiestoornisscore (NIS) ≥5 en ≤130

Uitsluitingscriteria:

1. Amyloïde lichte keten of andere niet-ATTR-amyloïdose
2. Elke voorgeschiedenis van of huidig ​​​​misbruik van alcohol, diabetes, B12- of folaatdeficiënties, auto-immuunziekten, andere erfelijke aandoeningen dan transthyretine (bijv. Charcot-Marie-Tooth), ongecontroleerde hypothyreoïdie of andere etiologieën voor de perifere neuropathie
3. Kreeg eerdere levertransplantatie
4. Geplande levertransplantatie tijdens de studie
5. Gewijzigde body mass index (mBMI) ≤600 kg/m2 × g/L
6. New York Heart Association (NYHA) Functionele klasse III-IV (bijlage 2)
7. LVEF ≤45%
8. Ongecontroleerde symptomatische orthostatische hypotensie
9. Myocardinfarct, onstabiele of ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie, binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
10. Elke geschiedenis van klinisch significante sinuspauzes op ECG
11. Sinuspauzes >3 seconden overdag of sinuspauzes >5 seconden 's nachts tijdens de 48 uur pre-dosis hartbewaking (dwz voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
12. Aritmie die behandeling vereist, gediagnosticeerd tijdens de 48 uur durende pre-dosis cardiale monitoring (dwz voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel). Opmerking: proefpersoon kan worden heroverwogen voor deelname aan de studie als de juiste behandeling wordt verkregen
13. In het ziekenhuis opgenomen wegens hartfalen binnen de 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

14. Ongecontroleerde infectie of actieve maligniteit, met uitzondering van het volgende:

    • Adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker
    • Prostaatkanker met laag risico met Gleason-score <7 en prostaatspecifiek antigeen <10 mg/ml
    • Elke andere vorm van kanker waarvan de patiënt ≥2 jaar ziektevrij is
15. Klinisch significante pleurale effusie per onderzoeker (bijv. aanwezigheid van pleurale effusie ≥30% in beide hemithorax)
16. Geschiedenis van Graad ≥3 overgevoeligheidsgerelateerde bijwerkingen of overgevoeligheden voor andere monoklonale antilichamen of de hulpstoffen die in de PRX004-formulering worden aangetroffen
17. Bekende HIV-infectie of bekende hepatitis B- of C-virusdrager
18. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
19. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan Maand 1-Dag 1
20. Elke aandoening die de uitvoering van de studie zou kunnen verstoren, of waarvan de behandeling de uitvoering van de studie zou kunnen verstoren of die, naar de mening van de medische monitor of onderzoeker, het risico van de proefpersoon door deelname aan de studie onaanvaardbaar zou vergroten
21. Behandeling met patisiran of inotersen binnen 90 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan Maand 1-Dag 1