Studie PRX004 u subjektů s amyloidní transtyretinovou (ATTR) amyloidózou

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let
2. Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli studijních postupů
3. Diagnóza amyloidózy stanovená mikroskopií v polarizačním světle zeleného dvojlomného materiálu ve vzorcích tkání barvených Kongo Red; a potvrzená diagnóza ATTR amyloidózy imunohistochemií, hmotnostní spektrometrií, dokumentací mutace ATTR genovým sekvenováním nebo skeny 99m technecium-3,3-difosfono-1,2-propanodikarboxylové kyseliny (99mTc-DPD) a/nebo techneciumpyrofosfátu (PYP ) Zobrazování srdce SPECT. Pokud se k diagnóze používá scintigrafie, musí být stupeň 2 nebo vyšší, což svědčí pro transthyretinovou amyloidózu-kardiomyopatii (ATTR-CM) (Gillmore, 2016).
4. Známá mutace TTR
5. [Kritérium zahrnutí 5 odstraněno v dodatku 2]
6. Pacienti užívající současně tafamidis nebo diflunisal se mohou do studie zapsat za předpokladu, že dávka byla stabilní po dobu posledních 6 měsíců
7. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥60 %

8. Přiměřená funkce orgánů, včetně všech následujících:

   1. Adekvátní rezerva kostní dřeně, definovaná následovně: absolutní počet neutrofilů ≥1,0 ​​× 109/l; počet krevních destiček ≥100 × 109/l; hemoglobin ≥10 g/dl
   2. Jaterní: celkový bilirubin ≤ 2násobek horní hranice normy (× ULN), transaminázy (aspartátaminotransferáza a/nebo alaninaminotransferáza) ≤3 × ULN; alkalická fosfatáza ≤5 × ULN
   3. Renální: odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥45 ml/min/1,73 m2
9. Pokud v současné době užíváte diuretikum, musíte být na stabilní dávce alespoň 4 týdny před první dávkou studovaného léku
10. Systolický krevní tlak ≥90 mmHg a ≤180 mmHg
11. Subjekty s kardiomyopatií musí mít NT-proBNP ≥650 pg/ml a ≤5000 pg/ml (tj. ≥76,9 pmol/l a ≤591 pmol/l) nebo známky ztluštění stěny septa >1,2 cm na echokardiogramu
12. Musí mít biopsii, pokud nejsou k dispozici údaje z předchozí. Biopsie může být odebrána z jakékoli tkáně nebo orgánu postiženého ATTR amyloidózou (např. kůže, ret, břišní tukový polštář, slinná žláza), podle uvážení zkoušejícího. Nervové biopsie nejsou nutné.
13. Ženy ve fertilním věku musí mít během screeningu 2 negativní těhotenské testy, druhý do 24 hodin před prvním podáním hodnoceného léku, a musí souhlasit s používáním vysoce účinné lékařem schválené antikoncepce od screeningu do 90 dnů po posledním podání hodnoceného léku
14. Muži musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce schválené lékařem od screeningu do 90 dnů po posledním podání studovaného léku
15. Skóre postižení polyneuropatie (PND) ≤IIIB
16. Skóre poškození neuropatie (NIS) ≥5 a ≤130

Kritéria vyloučení:

1. Amyloidní lehký řetězec nebo jiná non-ATTR amyloidóza
2. Jakékoli minulé nebo současné zneužívání alkoholu, cukrovky, deficitu B12 nebo kyseliny listové, autoimunitní onemocnění, dědičné poruchy jiné než transthyretin (např. Charcot-Marie-Tooth), nekontrolovaná hypotyreóza nebo jiné etiologie periferní neuropatie
3. Získal předchozí transplantaci jater
4. Plánovaná transplantace jater během studie
5. Modifikovaný index tělesné hmotnosti (mBMI) ≤600 kg/m2 × g/L
6. Funkční třída III-IV podle New York Heart Association (NYHA) (příloha 2)
7. LVEF ≤ 45 %
8. Nekontrolovaná symptomatická ortostatická hypotenze
9. Infarkt myokardu, nestabilní nebo nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischémie během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
10. Jakákoli anamnéza klinicky významných sinusových pauz na EKG
11. Sinusové pauzy > 3 sekundy ve dne nebo sinusové pauzy > 5 sekund v noci během 48hodinového monitorování srdce před podáním dávky (tj. před první dávkou studovaného léku)
12. Arytmie vyžadující léčbu diagnostikovaná během 48hodinového monitorování srdce před podáním dávky (tj. před první dávkou studovaného léku). Poznámka: Subjekt může být znovu zvážen pro vstup do studie, pokud bude získána vhodná léčba
13. Hospitalizován pro srdeční selhání během 12 týdnů před první dávkou studovaného léku

14. Nekontrolovaná infekce nebo aktivní malignita s výjimkou následujících:

    • Adekvátně léčený bazocelulární karcinom, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku
    • Nízkorizikový karcinom prostaty s Gleasonovým skóre <7 a prostatickým specifickým antigenem <10 mg/ml
    • Jakákoli jiná rakovina, u které byl subjekt bez onemocnění po dobu ≥2 let
15. Klinicky významný pleurální výpotek na zkoušejícího (např. přítomnost pleurálního výpotku ≥ 30 % v kterémkoli hemithoraxu)
16. Anamnéza AEs souvisejících s hypersenzitivitou stupně ≥3 nebo přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky nebo pomocné látky obsažené ve formulaci PRX004
17. Známá infekce HIV nebo známý nosič viru hepatitidy B nebo C
18. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
19. Léčba zkoumanou látkou během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před 1. měsícem – 1. dnem
20. Jakýkoli stav, který by mohl zasahovat do provádění studie nebo léčba, která by mohla narušovat provádění studie, nebo která by podle názoru lékaře nebo zkoušejícího nepřijatelně zvýšila riziko subjektu účastí ve studii.
21. Léčba patisiranem nebo inotersenem během 90 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před 1. měsícem až 1.