PRX004-tutkimus henkilöillä, joilla on amyloiditranstyretiini (ATTR) amyloidoosi

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥18 vuotta
2. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa tietoinen suostumuslomake ennen minkä tahansa tutkimusmenettelyn aloittamista
3. Amyloidoosin diagnoosi määritetty vihreän kahtaistaittavan materiaalin polarisoivalla valomikroskopialla Kongon punaiseksi värjätyistä kudosnäytteistä; ja vahvistettu ATTR-amyloidoosin diagnoosi immunohistokemialla, massaspektrometrialla, ATTR-mutaation dokumentoinnilla geenisekvensoinnilla tai 99m-teknetium-3,3-difosfono-1,2-propanodikarboksyylihappo- (99mTc-DPD) -skannauksilla ja/tai teknetiumpyrophosphasphasphasphasphasphasphas- 99m-3,3-geenisekvensoinnilla. ) SPECT-sydänkuvaus. Jos diagnoosiin käytetään skintigrafiaa, arvosanan on oltava 2 tai suurempi, mikä viittaa transtyretiiniamyloidoosi-kardiomyopatiaan (ATTR-CM) (Gillmore, 2016)
4. Tunnettu TTR-mutaatio
5. [Sisällytyskriteeri 5 poistettu tarkistuksesta 2]
6. Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti tafamidista tai diflunisaalia, voivat ilmoittautua tutkimukseen edellyttäen, että annos on pysynyt vakaana viimeisen 6 kuukauden ajan
7. Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) ≥60 %

8. Riittävä elimen toiminta, mukaan lukien kaikki seuraavat:

   1. Riittävä luuydinreservi, joka määritellään seuraavasti: absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,0 ​​× 109/l; verihiutaleiden määrä ≥100 × 109/l; hemoglobiini ≥10 g/dl
   2. Maksa: kokonaisbilirubiini ≤ 2 kertaa normaalin yläraja (× ULN), transaminaasit (aspartaattiaminotransferaasi ja/tai alaniiniaminotransferaasi) ≤3 × ULN; alkalinen fosfataasi ≤5 × ULN
   3. Munuaiset: arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≥45 ml/min/1,73 m2
9. Jos tällä hetkellä saa diureettia, hänen on oltava vakaalla annoksella vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
10. Systolinen verenpaine ≥90 mmHg ja ≤180 mmHg
11. Potilailla, joilla on kardiomyopatia, on oltava NT-proBNP ≥650 pg/ml ja ≤5000 pg/ml (eli ≥76,9 pmol/l ja ≤591 pmol/l) tai merkkejä väliseinän paksuuntumisesta >1,2 cm kaikukardiogrammissa
12. On otettava biopsia, ellei tietoja ole saatavilla aikaisemmasta. Biopsia voidaan ottaa mistä tahansa ATTR-amyloidoosista kärsivästä kudoksesta tai elimestä (esim. iho, huuli, vatsan rasvatyyny, sylkirauhanen) tutkijan harkinnan mukaan. Hermobiopsiaa ei tarvita.
13. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava 2 negatiivista raskaustestiä seulonnan aikana, toinen 24 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa, ja heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta lääkärin hyväksymää ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
14. Miesten on oltava kirurgisesti steriilejä tai heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta lääkärin hyväksymää ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisestä tutkimuslääkkeen antamisesta
15. Polyneuropatian vammaisuus (PND) -pisteet ≤IIIB
16. Neuropatiahäiriöpisteet (NIS) ≥5 ja ≤130

Poissulkemiskriteerit:

1. Kevyt amyloidiketju tai muu ei-ATTR-amyloidoosi
2. Aiempi tai nykyinen alkoholin väärinkäyttö, diabetes, B12- tai folaatinpuutos, autoimmuunisairaudet, muut perinnölliset sairaudet kuin transtyretiini (esim. Charcot-Marie-Tooth), hallitsematon kilpirauhasen vajaatoiminta tai muut perifeerisen neuropatian syyt
3. Sai aiemmin maksansiirron
4. Suunniteltu maksansiirto tutkimuksen aikana
5. Modifioitu painoindeksi (mBMI) ≤600 kg/m2 × g/l
6. New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallinen luokka III–IV (liite 2)
7. LVEF ≤45 %
8. Hallitsematon oireenmukainen ortostaattinen hypotensio
9. Sydäninfarkti, epästabiili tai hallitsematon angina pectoris, vakavat hallitsemattomat kammion rytmihäiriöt tai elektrokardiografiset todisteet akuutista iskemiasta 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
10. Kaikki kliinisesti merkittävät sinus-taukot EKG:ssä
11. Sinus taukoja > 3 sekuntia päivällä tai sinus taukoja > 5 sekuntia yöllä 48 tunnin annosta edeltävän sydämen seurannan aikana (eli ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
12. Hoitoa vaativa rytmihäiriö, joka on diagnosoitu 48 tunnin annosta edeltävän sydämen seurannan aikana (eli ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta). Huomautus: Tutkittavaa voidaan harkita uudelleen, jos asianmukaista hoitoa saadaan
13. Sairaalaan sydämen vajaatoiminnan vuoksi 12 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta

14. Hallitsematon infektio tai aktiivinen pahanlaatuisuus, lukuun ottamatta seuraavia:

    • Riittävästi hoidettu tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä
    • Matalariskinen eturauhassyöpä, Gleason-pistemäärä <7 ja eturauhasspesifinen antigeeni <10 mg/ml
    • Mikä tahansa muu syöpä, josta kohde on ollut taudista vapaa ≥ 2 vuotta
15. Kliinisesti merkittävä keuhkopussin effuusio per tutkija (esim. keuhkopussin effuusio ≥ 30 % kummassakin hemithoraksissa)
16. Aiemmin asteen ≥3 yliherkkyyteen liittyviä haittavaikutuksia tai yliherkkyyttä muille monoklonaalisille vasta-aineille tai PRX004-formulaation sisältämille apuaineille
17. Tunnettu HIV-infektio tai tunnettu B- tai C-hepatiittiviruksen kantaja
18. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät
19. Hoito tutkimusaineella 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen kuukautta 1 - päivä 1
20. Mikä tahansa tila, joka voisi häiritä tutkimuksen suorittamista tai jonka hoito saattaa häiritä tutkimuksen suorittamista tai joka lääkärin tai tutkijan mielestä lisäisi koehenkilön riskiä tutkimukseen osallistumisen vuoksi.
21. Hoito patisiranilla tai inotersenillä 90 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen kuukautta 1 - päivä 1