Eine Studie zu PRX004 bei Patienten mit Amyloid-Transthyretin (ATTR)-Amyloidose

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre
2. Fähigkeit, eine Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu sein, vor Beginn von Studienverfahren zu unterschreiben
3. Diagnose einer Amyloidose, bestimmt durch Polarisationslichtmikroskopie von grünem doppelbrechendem Material in mit Kongorot gefärbten Gewebeproben; und bestätigte Diagnose einer ATTR-Amyloidose durch Immunhistochemie, Massenspektrometrie, Dokumentation einer ATTR-Mutation durch Gensequenzierung oder 99m-Technetium-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarbonsäure (99mTc-DPD)-Scans und/oder Technetiumpyrophosphat (PYP ) SPECT-Bildgebung des Herzens. Wenn die Szintigraphie zur Diagnose verwendet wird, muss der Grad 2 oder höher sein, was auf eine Transthyretin-Amyloidose-Kardiomyopathie (ATTR-CM) hinweist (Gillmore, 2016).
4. Bekannte TTR-Mutation
5. [Einschlusskriterium 5 in Änderungsantrag 2 entfernt]
6. Patienten, die gleichzeitig Tafamidis oder Diflunisal erhalten, können an der Studie teilnehmen, sofern die Dosis in den letzten 6 Monaten stabil war
7. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥60 %

8. Angemessene Organfunktion, einschließlich aller folgenden:

   1. Angemessene Knochenmarkreserve, wie folgt definiert: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 109/l; Thrombozytenzahl ≥100 × 109/l; Hämoglobin ≥10 g/dl
   2. Leber: Gesamtbilirubin ≤ 2-fache Obergrenze des Normalwerts (× ULN), Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase und/oder Alanin-Aminotransferase) ≤ 3 × ULN; alkalische Phosphatase ≤5 × ULN
   3. Nieren: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥45 ml/min/1,73 m2
9. Wenn Sie derzeit ein Diuretikum erhalten, müssen Sie mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine stabile Dosis eingenommen haben
10. Systolischer Blutdruck ≥90 mmHg und ≤180 mmHg
11. Patienten mit Kardiomyopathie müssen einen NT-proBNP von ≥ 650 pg/ml und ≤ 5000 pg/ml (d. h. ≥ 76,9 pmol/l und ≤ 591 pmol/l) oder Anzeichen einer Septumwandverdickung > 1,2 cm im Echokardiogramm aufweisen
12. Muss eine Biopsie haben, es sei denn, es liegen Daten von einer früheren vor. Die Biopsie kann nach Ermessen des Prüfarztes aus jedem Gewebe oder Organ entnommen werden, das von ATTR-Amyloidose betroffen ist (z. B. Haut, Lippe, Bauchspeck, Speicheldrüse). Nervenbiopsien sind nicht erforderlich.
13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Screenings 2 negative Schwangerschaftstests haben, den zweiten innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, und müssen sich bereit erklären, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Studienmedikamentenverabreichung eine hochwirksame, vom Arzt genehmigte Empfängnisverhütung anzuwenden
14. Männliche Probanden müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine hochwirksame, vom Arzt genehmigte Empfängnisverhütung anzuwenden
15. Polyneuropathie-Behinderungs-Score (PND) ≤IIIB
16. Neuropathie-Beeinträchtigungs-Score (NIS) ≥5 und ≤130

Ausschlusskriterien:

1. Amyloid-Leichtkette oder andere Nicht-ATTR-Amyloidose
2. Jeglicher früherer oder gegenwärtiger Alkoholmissbrauch, Diabetes, B12- oder Folsäuremangel, Autoimmunerkrankungen, andere Erbkrankheiten als Transthyretin (z. B. Charcot-Marie-Tooth), unkontrollierte Hypothyreose oder andere Ätiologien für die periphere Neuropathie
3. Vorher eine Lebertransplantation erhalten
4. Geplante Lebertransplantation während der Studie
5. Modifizierter Body-Mass-Index (mBMI) ≤600 kg/m2 × g/l
6. New York Heart Association (NYHA) Funktionsklasse III-IV (Anhang 2)
7. LVEF ≤ 45 %
8. Unkontrollierte symptomatische orthostatische Hypotonie
9. Myokardinfarkt, instabile oder unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
10. Jede Vorgeschichte von klinisch signifikanten Sinuspausen im EKG
11. Sinuspausen > 3 Sekunden am Tag oder Sinuspausen > 5 Sekunden in der Nacht während der 48-stündigen Herzüberwachung vor der Dosis (d. h. vor der ersten Dosis des Studienmedikaments)
12. Eine behandlungsbedürftige Arrhythmie, die während der 48-stündigen Herzüberwachung vor der Verabreichung (d. h. vor der ersten Dosis des Studienmedikaments) diagnostiziert wurde. Hinweis: Der Proband könnte für die Aufnahme in die Studie erneut in Betracht gezogen werden, wenn eine angemessene Behandlung erreicht wird
13. Hospitalisiert wegen Herzinsuffizienz innerhalb der 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments

14. Unkontrollierte Infektion oder aktive Malignität mit Ausnahme der folgenden:

    • Angemessen behandeltes Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Zervixkarzinom
    • Niedrigrisiko-Prostatakrebs mit Gleason-Score <7 und prostataspezifischem Antigen <10 mg/ml
    • Jeder andere Krebs, von dem der Proband seit ≥ 2 Jahren krankheitsfrei ist
15. Klinisch signifikanter Pleuraerguss pro Prüfarzt (z. B. Vorhandensein eines Pleuraergusses ≥ 30 % in beiden Hemithoraxen)
16. Vorgeschichte von Überempfindlichkeits-assoziierten unerwünschten Ereignissen ≥ 3. Grades oder Überempfindlichkeit gegen andere monoklonale Antikörper oder die in der PRX004-Formulierung enthaltenen Hilfsstoffe
17. Bekannte HIV-Infektion oder bekannter Träger des Hepatitis-B- oder -C-Virus
18. Frauen, die schwanger sind oder stillen
19. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Monat 1 bis Tag 1
20. Jeder Zustand, der die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte oder dessen Behandlung die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte oder der nach Ansicht des medizinischen Monitors oder Prüfarztes das Risiko des Probanden durch die Teilnahme an der Studie unannehmbar erhöhen würde
21. Behandlung mit Patisiran oder Inotersen innerhalb von 90 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Monat 1 bis Tag 1