Исследование PRX004 у субъектов с амилоидным транстиретиновым (ATTR) амилоидозом

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет
2. Способность понимать и готовность подписать форму информированного согласия до начала любых процедур исследования
3. Диагноз амилоидоза устанавливается с помощью микроскопии в поляризационном свете зеленого двулучепреломляющего материала в образцах ткани, окрашенных конго красным; и подтвержденный диагноз амилоидоза ATTR с помощью иммуногистохимии, масс-спектрометрии, документирования мутации ATTR с помощью секвенирования генов или сканирования 99m технеция-3,3-дифосфоно-1,2-пропандикарбоновой кислоты (99mTc-DPD) и/или пирофосфата технеция (PYP). ) ОФЭКТ сердца. Если для диагностики используется сцинтиграфия, то степень должна быть 2 или выше, что указывает на транстиретиновый амилоидоз-кардиомиопатию (ATTR-CM) (Gillmore, 2016).
4. Известная мутация TTR
5. [Критерий включения 5 удален в Поправке 2]
6. Пациенты, получающие сопутствующую терапию тафамидисом или дифлунизалом, могут быть включены в исследование при условии, что доза была стабильной в течение последних 6 месяцев.
7. Карновский статус производительности (KPS) ≥60%

8. Адекватная функция органов, включая все нижеперечисленное:

   1. Адекватный резерв костного мозга определяется следующим образом: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0 ​​× 109/л; количество тромбоцитов ≥100 × 109/л; гемоглобин ≥10 г/дл
   2. Печень: общий билирубин ≤ 2 раза выше верхней границы нормы (×ВГН), трансаминазы (аспартатаминотрансфераза и/или аланинаминотрансфераза) ≤3×ВГН; щелочная фосфатаза ≤5 × ВГН
   3. Почки: расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥45 мл/мин/1,73 м2
9. Если в настоящее время принимается диуретик, он должен был принимать стабильную дозу в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
10. Систолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст. и ≤180 мм рт.ст.
11. Субъекты с кардиомиопатией должны иметь NT-proBNP ≥650 пг/мл и ≤5000 пг/мл (т.е. ≥76,9 пмоль/л и ≤591 пмоль/л) или признаки утолщения стенки перегородки >1,2 см на эхокардиограмме
12. Должна быть биопсия, если нет данных из предыдущей. Биопсия может быть взята из любой ткани или органа, пораженного ATTR-амилоидозом (например, кожа, губа, брюшная жировая ткань, слюнная железа), по усмотрению исследователя. Биопсия нерва не требуется.
13. Женщины детородного возраста должны иметь 2 отрицательных теста на беременность во время скрининга, второй - в течение 24 часов до первого введения исследуемого препарата, и должны дать согласие на использование высокоэффективной, одобренной врачом контрацепции от скрининга до 90 дней после последнего приема исследуемого препарата.
14. Субъекты мужского пола должны быть хирургически стерильны или должны согласиться на использование одобренных врачом высокоэффективных средств контрацепции с момента скрининга до 90 дней после последнего введения исследуемого препарата.
15. Полинейропатия Инвалидность (PND) Оценка ≤IIIB
16. Оценка нарушения нейропатии (NIS) ≥5 и ≤130

Критерий исключения:

1. Амилоид легкой цепи или другой амилоидоз, не связанный с ATTR
2. Злоупотребление алкоголем в анамнезе или в настоящее время, диабет, дефицит B12 или фолиевой кислоты, аутоиммунные заболевания, наследственные заболевания, отличные от транстиретина (например, болезнь Шарко-Мари-Тута), неконтролируемый гипотиреоз или другие причины периферической невропатии.
3. Получил предшествующую трансплантацию печени
4. Планируемая трансплантация печени во время исследования
5. Модифицированный индекс массы тела (мИМТ) ≤600 кг/м2 × г/л
6. Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) Функциональный класс III-IV (Приложение 2)
7. ФВ ЛЖ ≤45%
8. Неконтролируемая симптоматическая ортостатическая гипотензия
9. Инфаркт миокарда, нестабильная или неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
10. Любая история клинически значимых синусовых пауз на ЭКГ
11. Синусовые паузы >3 секунд днем ​​или синусовые паузы >5 секунд ночью во время 48-часового кардиомониторинга перед введением дозы (т. е. перед введением первой дозы исследуемого препарата)
12. Аритмия, требующая лечения, диагностирована во время 48-часового кардиомониторинга перед введением дозы (т. е. до введения первой дозы исследуемого препарата). Примечание: субъект может быть повторно рассмотрен для включения в исследование, если будет получено соответствующее лечение.
13. Госпитализирован по поводу сердечной недостаточности в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.

14. Неконтролируемая инфекция или активное злокачественное новообразование, за исключением следующего:

    • Адекватно пролеченная базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ
    • Рак предстательной железы низкого риска с показателем Глисона <7 и специфическим антигеном простаты <10 мг/мл
    • Любой другой рак, от которого субъект не болел в течение ≥2 лет.
15. Клинически значимый плевральный выпот по данным исследователя (например, наличие плеврального выпота ≥30% при любом гемитораксе)
16. Связанные с гиперчувствительностью НЯ ≥3 степени в анамнезе или гиперчувствительность к другим моноклональным антителам или вспомогательным веществам, обнаруженным в составе PRX004.
17. Известная ВИЧ-инфекция или известное носительство вируса гепатита В или С
18. Женщины, которые беременны или кормят грудью
19. Лечение исследуемым препаратом в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до 1-го месяца — 1-го дня.
20. Любое состояние, которое может помешать или лечение которого может помешать проведению исследования или которое, по мнению медицинского наблюдателя или исследователя, неприемлемо увеличит риск субъекта при участии в исследовании.
21. Лечение патисираном или инотерсеном в течение 90 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до 1-го месяца — 1-го дня.