Uno studio su PRX004 in soggetti con amiloidosi da transtiretina amiloide (ATTR).

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni
2. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio
3. Diagnosi di amiloidosi determinata mediante microscopia a luce polarizzante di materiale birifrangente verde in campioni di tessuto macchiati di rosso Congo; e diagnosi confermata di amiloidosi ATTR mediante immunoistochimica, spettrometria di massa, documentazione di una mutazione ATTR mediante sequenziamento genico o scansioni con acido 99m tecnezio-3,3-difosfono-1,2-propanodicarbossilico (99mTc-DPD) e/o tecnezio pirofosfato (PYP ) Imaging cardiaco SPECT. Se la scintigrafia viene utilizzata per la diagnosi, il grado deve essere 2 o superiore, indicativo di amiloidosi da transtiretina-cardiomiopatia (ATTR-CM) (Gillmore, 2016)
4. Mutazione TTR nota
5. [Criterio di inclusione 5 eliminato nell'emendamento 2]
6. I pazienti che ricevono tafamidis o diflunisal in concomitanza possono arruolarsi nello studio, a condizione che la dose sia rimasta stabile negli ultimi 6 mesi
7. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥60%

8. Adeguata funzione degli organi, inclusi tutti i seguenti:

   1. Adeguata riserva di midollo osseo, definita come segue: conta assoluta dei neutrofili ≥1,0 ​​× 109/L; conta piastrinica ≥100 × 109/L; emoglobina ≥10 g/dL
   2. Epatico: bilirubina totale ≤ 2 volte il limite superiore della norma (× ULN), transaminasi (aspartato aminotransferasi e/o alanina aminotransferasi) ≤3 × ULN; fosfatasi alcalina ≤5 × ULN
   3. Renale: velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥45 mL/min/1,73 m2
9. Se attualmente sta ricevendo un diuretico, deve aver assunto una dose stabile per almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
10. Pressione arteriosa sistolica ≥90 mmHg e ≤180 mmHg
11. I soggetti con cardiomiopatia devono avere un NT-proBNP ≥650 pg/mL e ≤5000 pg/mL (ovvero ≥76,9 pmol/L e ≤591 pmol/L) o evidenza di ispessimento della parete settale >1,2 cm all'ecocardiogramma
12. Deve sottoporsi a una biopsia a meno che non siano disponibili dati da una precedente. La biopsia può essere prelevata da qualsiasi tessuto o organo affetto da amiloidosi ATTR (ad esempio, pelle, labbra, cuscinetto adiposo addominale, ghiandola salivare), a discrezione dello sperimentatore. Non sono necessarie biopsie nervose.
13. Le donne in età fertile devono avere 2 test di gravidanza negativi durante lo screening, il secondo entro 24 ore prima della prima somministrazione del farmaco in studio, e devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace approvata dal medico dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio
14. I soggetti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace approvata dal medico dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio
15. Punteggio di disabilità della polineuropatia (PND) ≤IIIB
16. Punteggio di compromissione della neuropatia (NIS) ≥5 e ≤130

Criteri di esclusione:

1. Catena leggera amiloide o altra amiloidosi non ATTR
2. Qualsiasi storia passata o attuale di abuso di alcol, diabete, carenza di vitamina B12 o di folati, malattie autoimmuni, disturbi ereditari diversi dalla transtiretina (p. es., Charcot-Marie-Tooth), ipotiroidismo non controllato o altre eziologie per la neuropatia periferica
3. Ricevuto un precedente trapianto di fegato
4. Trapianto di fegato pianificato durante lo studio
5. Indice di massa corporea modificato (mBMI) ≤600 kg/m2 × g/L
6. Classe funzionale III-IV della New York Heart Association (NYHA) (Appendice 2)
7. LVEF ≤45%
8. Ipotensione ortostatica sintomatica incontrollata
9. Infarto del miocardio, angina instabile o non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta, entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
10. Qualsiasi storia di pause sinusali clinicamente significative all'ECG
11. Pause sinusali >3 secondi durante il giorno o pause sinusali >5 secondi durante la notte durante il monitoraggio cardiaco pre-dose di 48 ore (vale a dire, prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio)
12. Aritmia che richiede trattamento diagnosticata durante il monitoraggio cardiaco pre-dose di 48 ore (vale a dire, prima della prima dose del farmaco in studio). Nota: il soggetto potrebbe essere riconsiderato per l'ingresso nello studio se si ottiene un trattamento appropriato
13. - Ricoverato in ospedale per insufficienza cardiaca nelle 12 settimane precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio

14. Infezione incontrollata o tumore maligno attivo ad eccezione di quanto segue:

    • Carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma cervicale in situ
    • Cancro alla prostata a basso rischio con punteggio di Gleason <7 e antigene prostatico specifico <10 mg/ml
    • Qualsiasi altro tumore da cui il soggetto è libero da malattia da ≥2 anni
15. Versamento pleurico clinicamente significativo per Sperimentatore (ad esempio, presenza di versamento pleurico ≥30% in entrambi gli emitorace)
16. Anamnesi di eventi avversi associati a ipersensibilità di grado ≥3 o ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali o agli eccipienti presenti nella formulazione PRX004
17. Infezione da HIV nota o portatore noto di virus dell'epatite B o C
18. Donne in gravidanza o allattamento
19. Trattamento con un agente sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima del Mese 1-Giorno 1
20. Qualsiasi condizione che potrebbe interferire con, o il trattamento per il quale potrebbe interferire con, la conduzione dello studio o che, a parere del Medical Monitor o dello sperimentatore, aumenterebbe in modo inaccettabile il rischio del soggetto partecipando allo studio
21. Trattamento con patisiran o inotersen entro 90 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima del Mese 1-Giorno 1