A PRX004 vizsgálata amiloid transztiretin (ATTR) amiloidózisban szenvedő alanyokon

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥18 év
2. Képes megérteni és aláírni a tájékozott beleegyezési űrlapot bármilyen vizsgálati eljárás megkezdése előtt
3. Az amiloidózis diagnózisa zöld kettőstörő anyag polarizációs fénymikroszkópiájával kongó vörösre festett szövetmintákban; és az ATTR amiloidózis igazolt diagnózisa immunhisztokémiával, tömegspektrometriával, ATTR-mutáció génszekvenálással vagy 99m technécium-3,3-difoszfono-1,2-propán-dikarbonsav (99mTc-DPD) szkenneléssel és/vagy technécium-pyrophosphasphasphana (Prophosphasphasphae) génszekvenálással ) SPECT szív képalkotás. Ha szcintigráfiát használnak a diagnózishoz, akkor a fokozatnak 2-es vagy magasabbnak kell lennie, ami transzthyretin amiloidózis-kardiomiopátiára (ATTR-CM) utal (Gillmore, 2016)
4. Ismert TTR mutáció
5. [Az 5. felvételi feltétel a 2. módosításból törölve]
6. Egyidejűleg tafamidist vagy diflunisalt kapó betegek is bekerülhetnek a vizsgálatba, feltéve, hogy a dózis az elmúlt 6 hónapban stabil volt.
7. Karnofsky teljesítményállapot (KPS) ≥60%

8. Megfelelő szervi működés, beleértve a következők mindegyikét:

   1. Megfelelő csontvelő-tartalék, a következőképpen definiálva: abszolút neutrofilszám ≥1,0 ​​× 109/L; vérlemezkeszám ≥100 × 109/L; hemoglobin ≥10 g/dl
   2. Máj: összbilirubin ≤ a normál felső határának kétszerese (× ULN), transzaminázok (aszpartát-aminotranszferáz és/vagy alanin-aminotranszferáz) ≤3 × ULN; alkalikus foszfatáz ≤5 × ULN
   3. Vese: becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) ≥45 ml/perc/1,73 m2
9. Ha jelenleg vizelethajtót kap, legalább 4 hétig stabil dózisban kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
10. A szisztolés vérnyomás ≥90 Hgmm és ≤180 Hgmm
11. A kardiomiopátiás alanyok NT-proBNP-jének ≥650 pg/ml és ≤5000 pg/ml (vagyis ≥76,9 pmol/l és ≤591 pmol/L) NT-proBNP-értéknek kell lennie, vagy az echocardiogramon a sövényfal megvastagodása >1,2 cm
12. Biopsziát kell venni, hacsak nem állnak rendelkezésre adatok egy korábbi vizsgálatból. A biopszia bármely ATTR amiloidózis által érintett szövetből vagy szervből vehető (pl. bőr, ajak, hasi zsírpárna, nyálmirigy), a vizsgáló belátása szerint. Idegbiopszia nem szükséges.
13. A fogamzóképes nőknek 2 negatív terhességi tesztet kell mutatniuk a szűrés során, a másodiknak a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt 24 órán belül, és bele kell egyeznie a rendkívül hatékony, orvos által jóváhagyott fogamzásgátlás alkalmazásába a szűréstől az utolsó vizsgálati gyógyszer beadását követő 90 napig.
14. A férfi alanyoknak műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy bele kell egyezniük a rendkívül hatékony, orvos által jóváhagyott fogamzásgátlás alkalmazásába a szűréstől az utolsó vizsgálati gyógyszer beadását követő 90 napig.
15. Polineuropátia fogyatékosság (PND) pontszám ≤IIIB
16. Neuropathia károsodás pontszáma (NIS) ≥5 és ≤130

Kizárási kritériumok:

1. Amiloid könnyű lánc vagy más nem ATTR amiloidózis
2. Bármilyen múltbeli vagy jelenlegi alkoholfogyasztás, cukorbetegség, B12- vagy folsavhiány, autoimmun betegségek, a transztiretintől eltérő örökletes rendellenességek (pl. Charcot-Marie-Tooth), ellenőrizetlen hypothyreosis vagy a perifériás neuropátia egyéb etiológiája
3. Korábban májtranszplantációt kapott
4. Tervezett májátültetés a vizsgálat során
5. Módosított testtömeg-index (mBMI) ≤600 kg/m2 × g/l
6. New York Heart Association (NYHA) III-IV. funkcionális osztály (2. függelék)
7. LVEF ≤45%
8. Kontrollálatlan tüneti ortosztatikus hipotenzió
9. Szívinfarktus, instabil vagy kontrollálatlan angina, súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák vagy az akut ischaemia elektrokardiográfiás bizonyítéka a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 6 hónappal
10. Bármilyen anamnézisében klinikailag jelentős szinuszszünet EKG-n
11. Az adagolás előtti 48 órás szívműködési monitorozás során (azaz a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt) a szinusz szünetek >3 másodpercnél nappal vagy 5 másodpercnél nagyobb szinusz szünetek éjjel
12. Kezelést igénylő aritmia, amelyet az adagolás előtti 48 órás szívmonitorozás során (azaz a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt) diagnosztizáltak. Megjegyzés: megfelelő kezelés esetén az alany újra megfontolható a vizsgálatba való belépéskor
13. Szívelégtelenség miatt kórházba került a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 12 héten belül

14. Kontrollálatlan fertőzés vagy aktív rosszindulatú daganat, a következők kivételével:

    • Megfelelően kezelt bazálissejtes karcinóma, bőrlaphámrák vagy in situ méhnyakrák
    • Alacsony kockázatú prosztatarák <7 Gleason-pontszámmal és <10 mg/ml prosztataspecifikus antigénnel
    • Bármilyen más rák, amelytől az alany legalább 2 éve betegségmentes
15. Klinikailag szignifikáns pleurális folyadékgyülem vizsgálónként (például pleurális folyadékgyülem ≥30% bármelyik hemithoraxban)
16. ≥3. fokozatú túlérzékenységgel összefüggő mellékhatások vagy más monoklonális antitestekkel vagy a PRX004 készítményben található segédanyagokkal szembeni túlérzékenység az anamnézisben
17. Ismert HIV-fertőzés vagy ismert hepatitis B vagy C vírushordozó
18. Terhes vagy szoptató nők
19. Kezelés vizsgálati szerrel 30 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) az 1. hónapot megelőzően – 1. nap
20. Bármilyen állapot, amely zavarhatja vagy a kezelés zavarhatja a vizsgálat lefolytatását, vagy amely az orvosi megfigyelő vagy a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlanul növelné az alany kockázatát a vizsgálatban való részvétellel.
21. Patisiran vagy inotersen kezelés 90 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) a hónap 1-1.