En studie av PRX004 hos personer med amyloid transtyretin (ATTR) amyloidos

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år
2. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett informerat samtyckesformulär innan några studieförfaranden påbörjas
3. Diagnos av amyloidos fastställd genom polariserande ljusmikroskopi av grönt dubbelbrytande material i Kongo rödfärgade vävnadsprover; och bekräftad diagnos av ATTR-amyloidos genom immunhistokemi, masspektrometri, dokumentation av en ATTR-mutation genom gensekvensering eller 99m teknetium-3,3-difosfono-1,2-propanodikarboxylsyra (99mTc-DPD) skanningar och/eller PYrophonetium ) SPECT hjärtavbildning. Om scintigrafi används för diagnos måste betyget vara 2 eller högre, vilket tyder på transtyretinamylodos-kardiomyopati (ATTR-CM) (Gillmore, 2016)
4. Känd TTR-mutation
5. [Inklusionskriterium 5 togs bort i ändringsförslag 2]
6. Patienter som samtidigt får tafamidis eller diflunisal kan delta i studien, förutsatt att dosen har varit stabil under de senaste 6 månaderna
7. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥60 %

8. Tillräcklig organfunktion, inklusive allt av följande:

   1. Tillräcklig benmärgsreserv, definierad som följande: absolut antal neutrofiler ≥1,0 ​​× 109/L; trombocytantal ≥100 × 109/L; hemoglobin ≥10 g/dL
   2. Lever: totalt bilirubin ≤ 2 gånger den övre normalgränsen (× ULN), transaminaser (aspartataminotransferas och/eller alaninaminotransferas) ≤3 × ULN; alkaliskt fosfatas ≤5 × ULN
   3. Njure: uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥45 mL/min/1,73 m2
9. Om du för närvarande får ett diuretikum, måste du ha haft en stabil dos i minst 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet
10. Systoliskt blodtryck ≥90 mmHg och ≤180 mmHg
11. Patienter med kardiomyopati måste ha en NT-proBNP ≥650 pg/mL och ≤5000 pg/mL (dvs. ≥76,9 pmol/L och ≤591 pmol/L) eller tecken på förtjockning av septumväggen >1,2 cm på ekokardiogram
12. Måste ha en biopsi om inte data finns tillgängliga från en tidigare. Biopsien kan tas från vilken vävnad eller organ som helst som påverkats av ATTR-amyloidos (t.ex. hud, läppar, bukfettkudde, spottkörtel), efter utredarens gottfinnande. Nervbiopsier krävs inte.
13. Kvinnor i fertil ålder måste ha 2 negativa graviditetstester under screening, det andra inom 24 timmar före den första administreringen av studieläkemedlet, och måste gå med på att använda mycket effektiva läkare godkända preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista studieläkemedlet.
14. Manliga försökspersoner måste vara kirurgiskt sterila eller måste gå med på att använda mycket effektiva läkare-godkända preventivmedel från screening till 90 dagar efter den senaste studieläkemedlets administrering
15. Polyneuropati funktionsnedsättning (PND) Poäng ≤IIIB
16. Neuropathy Impairment Score (NIS) ≥5 och ≤130

Exklusions kriterier:

1. Amyloid lätt kedja eller annan icke-ATTR amyloidos
2. Tidigare eller nuvarande missbruk av alkohol, diabetes, B12- eller folatbrist, autoimmuna sjukdomar, ärftliga sjukdomar andra än transtyretin (t.ex. Charcot-Marie-Tooth), okontrollerad hypotyreos eller andra etiologier för perifer neuropati
3. Fick tidigare levertransplantation
4. Planerad levertransplantation under studien
5. Modifierat body mass index (mBMI) ≤600 kg/m2 × g/L
6. New York Heart Association (NYHA) funktionsklass III-IV (bilaga 2)
7. LVEF ≤45 %
8. Okontrollerad symptomatisk ortostatisk hypotoni
9. Hjärtinfarkt, instabil eller okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi, inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet
10. Eventuell historia av kliniskt signifikanta sinuspauser på EKG
11. Sinuspauser >3 sekunder på dagen eller sinuspauser >5 sekunder på natten under 48 timmars hjärtövervakning före dos (dvs före första dosen av studieläkemedlet)
12. Arytmi som kräver behandling diagnostiserats under 48 timmars hjärtövervakning före dosering (dvs före första dosen av studieläkemedlet). Obs: försökspersonen kan omprövas för inträde i studien om lämplig behandling erhålls
13. Inlagd på sjukhus för hjärtsvikt inom 12 veckor före den första dosen av studieläkemedlet

14. Okontrollerad infektion eller aktiv malignitet med undantag av följande:

    • Tillräckligt behandlad basalcellscancer, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer
    • Prostatacancer med låg risk med Gleason-poäng <7 och prostataspecifikt antigen <10 mg/ml
    • All annan cancer från vilken patienten har varit sjukdomsfri i ≥2 år
15. Kliniskt signifikant pleurautgjutning per utredare (t.ex. närvaro av pleurautgjutning ≥30 % i båda hemithorax)
16. Historik med överkänslighetsassocierade biverkningar av grad ≥3 eller överkänslighet mot andra monoklonala antikroppar eller hjälpämnena som finns i PRX004-formuleringen
17. Känd HIV-infektion eller känd hepatit B- eller C-virusbärare
18. Kvinnor som är gravida eller ammar
19. Behandling med ett prövningsmedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före månad 1-dag 1
20. Varje tillstånd som skulle kunna störa, eller behandlingen för vilket kan störa, genomförandet av studien eller som enligt den medicinska övervakaren eller utredaren skulle oacceptabelt öka försökspersonens risk genom att delta i studien
21. Behandling med patisiran eller inotersen inom 90 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) före månad 1-dag 1