Badanie PRX004 u pacjentów z amyloidozą transtyretyny amyloidowej (ATTR)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat
2. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania formularza świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych
3. Rozpoznanie amyloidozy określone za pomocą mikroskopii w świetle polaryzacyjnym zielonego materiału dwójłomnego w próbkach tkanek wybarwionych czerwienią Kongo; i potwierdzone rozpoznanie amyloidozy ATTR metodą immunohistochemiczną, spektrometrią mas, udokumentowaniem mutacji ATTR metodą sekwencjonowania genów lub skanami 99m kwasu technet-3,3-difosfono-1,2-propanodikarboksylowego (99mTc-DPD) i/lub pirofosforanem technetu (PYP ) Obrazowanie serca SPECT. Jeśli do diagnozy stosuje się scyntygrafię, stopień musi wynosić 2 lub więcej, co wskazuje na amyloidozę-kardiomiopatię transtyretynową (ATTR-CM) (Gillmore, 2016)
4. Znana mutacja TTR
5. [Kryterium włączenia 5 usunięte w poprawce 2]
6. Pacjenci otrzymujący jednocześnie tafamidis lub diflunisal mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem, że dawka była stabilna przez ostatnie 6 miesięcy
7. Status wydajności Karnofsky'ego (KPS) ≥60%

8. Odpowiednia funkcja narządów, w tym wszystkie z poniższych:

   1. Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego, zdefiniowana jako: bezwzględna liczba neutrofili ≥1,0 ​​× 109/l; liczba płytek krwi ≥100 × 109/l; hemoglobina ≥10 g/dl
   2. Wątroba: bilirubina całkowita ≤ 2-krotność górnej granicy normy (× GGN), aminotransferazy (aminotransferaza asparaginianowa i/lub aminotransferaza alaninowa) ≤3 × GGN; fosfataza alkaliczna ≤5 × GGN
   3. Nerki: szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥45 ml/min/1,73 m2
9. Jeśli obecnie przyjmuje się lek moczopędny, musi on przyjmować stabilną dawkę przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku
10. Skurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg i ≤180 mmHg
11. Pacjenci z kardiomiopatią muszą mieć NT-proBNP ≥650 pg/ml i ≤5000 pg/mL (tj. ≥76,9 pmol/l i ≤591 pmol/l) lub pogrubienie ściany przegrody w badaniu echokardiograficznym >1,2 cm
12. Musi mieć biopsję, chyba że dostępne są dane z poprzedniej. Biopsję można pobrać z dowolnej tkanki lub narządu dotkniętego amyloidozą ATTR (np. skóry, wargi, poduszeczki tłuszczowej brzucha, gruczołu ślinowego), według uznania badacza. Biopsje nerwów nie są wymagane.
13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć 2 negatywne testy ciążowe podczas badania przesiewowego, drugi w ciągu 24 godzin przed pierwszym podaniem badanego leku, i muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji zatwierdzonej przez lekarza od badania przesiewowego do 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku
14. Mężczyźni muszą być chirurgicznie jałowi lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji zatwierdzonej przez lekarza od badania przesiewowego do 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku
15. Stopień niepełnosprawności polineuropatii (PND) ≤IIIB
16. Skala upośledzenia neuropatii (NIS) ≥5 i ≤130

Kryteria wyłączenia:

1. Łańcuch lekki amyloidu lub inna amyloidoza niezwiązana z ATTR
2. Jakiekolwiek przebyte lub obecne nadużywanie alkoholu, cukrzyca, niedobory witaminy B12 lub kwasu foliowego, choroby autoimmunologiczne, zaburzenia dziedziczne inne niż transtyretyna (np. Charcot-Marie-Tooth), niekontrolowana niedoczynność tarczycy lub inne etiologie neuropatii obwodowej
3. Otrzymał wcześniejszy przeszczep wątroby
4. Planowany przeszczep wątroby w trakcie badania
5. Zmodyfikowany wskaźnik masy ciała (mBMI) ≤600 kg/m2 × g/l
6. Klasa czynnościowa III-IV według New York Heart Association (NYHA) (załącznik 2)
7. LVEF ≤45%
8. Niekontrolowane objawowe niedociśnienie ortostatyczne
9. Zawał mięśnia sercowego, niestabilna lub niekontrolowana dławica piersiowa, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
10. Każda historia klinicznie znaczących przerw zatokowych w EKG
11. Przerwy zatokowe >3 sekundy w ciągu dnia lub przerwy zatokowe >5 sekund w nocy podczas 48-godzinnego monitorowania serca przed podaniem dawki (tj. przed pierwszą dawką badanego leku)
12. Arytmia wymagająca leczenia zdiagnozowana podczas 48-godzinnego monitorowania serca przed podaniem dawki (tj. przed pierwszą dawką badanego leku). Uwaga: uczestnik może zostać ponownie rozpatrzony pod kątem włączenia do badania, jeśli otrzyma odpowiednie leczenie
13. Hospitalizowani z powodu niewydolności serca w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

14. Niekontrolowana infekcja lub aktywna choroba nowotworowa z wyjątkiem:

    • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ
    • Rak prostaty niskiego ryzyka z wynikiem Gleasona <7 i swoistym antygenem prostaty <10 mg/ml
    • Każdy inny nowotwór, od którego pacjent nie chorował przez ≥2 lata
15. Klinicznie istotny wysięk opłucnowy na badacza (np. obecność wysięku opłucnowego ≥30% w obu półpiersiach)
16. AE związane z nadwrażliwością lub nadwrażliwością na inne przeciwciała monoklonalne lub substancje pomocnicze występujące w preparacie PRX004 w wywiadzie
17. Znane zakażenie wirusem HIV lub znany nosiciel wirusa zapalenia wątroby typu B lub C
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
19. Leczenie badanym lekiem w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed Miesiącem 1-Dniem 1
20. Jakikolwiek stan, który mógłby zakłócić przebieg badania lub którego leczenie mogłoby zakłócić przebieg badania lub który w opinii Kontroli Medycznej lub Badacza zwiększyłby niedopuszczalnie ryzyko uczestnika poprzez udział w badaniu
21. Leczenie patisyranem lub inotersenem w ciągu 90 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed Miesiącem 1-Dzień 1