En undersøgelse af PRX004 i forsøgspersoner med amyloid transthyretin (ATTR) amyloidose

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år
2. Evne til at forstå og villighed til at underskrive en informeret samtykkeformular før påbegyndelse af eventuelle undersøgelsesprocedurer
3. Diagnose af amyloidose bestemt ved polariserende lysmikroskopi af grønt dobbeltbrydende materiale i Congo Rød-farvede vævsprøver; og bekræftet diagnose af ATTR-amyloidose ved immunhistokemi, massespektrometri, dokumentation af en ATTR-mutation ved gensekventering eller 99m technetium-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylsyre (99mTc-DPD)-scanninger og/eller PYrophonetium-scanninger ) SPECT hjertebilleddannelse. Hvis scintigrafi bruges til diagnose, skal karakteren være 2 eller højere, hvilket indikerer transthyretin amyloidose-kardiomyopati (ATTR-CM) (Gillmore, 2016)
4. Kendt TTR-mutation
5. [Inklusionskriterium 5 fjernet i ændringsforslag 2]
6. Patienter, der samtidig får tafamidis eller diflunisal, kan deltage i undersøgelsen, forudsat at dosis har været stabil i de sidste 6 måneder
7. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥60 %

8. Tilstrækkelig organfunktion, herunder alle følgende:

   1. Tilstrækkelig knoglemarvsreserve, defineret som følgende: absolut neutrofiltal ≥1,0 ​​× 109/L; blodpladetal ≥100 × 109/L; hæmoglobin ≥10 g/dL
   2. Hepatisk: total bilirubin ≤ 2 gange den øvre grænse for normal (× ULN), transaminaser (aspartataminotransferase og/eller alaninaminotransferase) ≤3 × ULN; alkalisk fosfatase ≤5 × ULN
   3. Nyre: estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥45 ml/min/1,73 m2
9. Hvis du i øjeblikket får et diuretikum, skal du have været på en stabil dosis i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
10. Systolisk blodtryk ≥90 mmHg og ≤180 mmHg
11. Personer med kardiomyopati skal have en NT-proBNP ≥650 pg/mL og ≤5000 pg/mL (dvs. ≥76,9 pmol/L og ≤591 pmol/L) eller tegn på septalvægsfortykkelse >1,2 cm på ekkokardiogram
12. Skal have en biopsi, medmindre data er tilgængelige fra en tidligere. Biopsien kan tages fra ethvert væv eller organ, der er påvirket af ATTR-amyloidose (f.eks. hud, læber, abdominal fedtpude, spytkirtel), efter investigators skøn. Nervebiopsier er ikke påkrævet.
13. Kvinder i den fødedygtige alder skal have 2 negative graviditetstests under screening, den anden inden for 24 timer før den første administration af undersøgelseslægemidlet, og skal acceptere at bruge yderst effektiv lægegodkendt prævention fra screening til 90 dage efter den sidste undersøgelseslægemiddeladministration
14. Mandlige forsøgspersoner skal være kirurgisk sterile eller skal acceptere at bruge yderst effektiv lægegodkendt prævention fra screening til 90 dage efter den sidste indgivelse af lægemiddel
15. Polyneuropati handicap (PND) Score ≤IIIB
16. Neuropati Impairment Score (NIS) ≥5 og ≤130

Ekskluderingskriterier:

1. Amyloid let kæde eller anden ikke-ATTR amyloidose
2. Enhver tidligere historie med eller nuværende misbrug af alkohol, diabetes, B12- eller folatmangel, autoimmune sygdomme, andre arvelige lidelser end transthyretin (f.eks. Charcot-Marie-Tooth), ukontrolleret hypothyroidisme eller andre ætiologier for den perifere neuropati
3. Modtaget tidligere levertransplantation
4. Planlagt levertransplantation under undersøgelsen
5. Modificeret kropsmasseindeks (mBMI) ≤600 kg/m2 × g/L
6. New York Heart Association (NYHA) funktionsklasse III-IV (bilag 2)
7. LVEF ≤45 %
8. Ukontrolleret symptomatisk ortostatisk hypotension
9. Myokardieinfarkt, ustabil eller ukontrolleret angina, alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
10. Enhver historie med klinisk signifikante sinuspauser på EKG
11. Sinus pauser >3 sekunder om dagen eller sinus pauser >5 sekunder om natten i løbet af 48-timers hjertemonitorering før dosis (dvs. før første dosis af forsøgslægemidlet)
12. Arytmi, der kræver behandling, diagnosticeret i løbet af 48-timers hjertemonitorering før dosis (dvs. før første dosis af forsøgslægemidlet). Bemærk: emnet kan genovervejes med henblik på deltagelse i undersøgelsen, hvis passende behandling opnås
13. Indlagt på hospitalet for hjertesvigt inden for de 12 uger forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet

14. Ukontrolleret infektion eller aktiv malignitet med undtagelse af følgende:

    • Tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom, pladecellekræft i huden eller in situ livmoderhalskræft
    • Lavrisiko prostatacancer med Gleason-score <7 og prostataspecifikt antigen <10 mg/ml
    • Enhver anden kræftsygdom, hvor forsøgspersonen har været sygdomsfri i ≥2 år
15. Klinisk signifikant pleural effusion pr. investigator (f.eks. tilstedeværelse af pleural effusion ≥30 % i begge hemithorax)
16. Anamnese med grad ≥3 overfølsomhedsassocierede AE'er eller overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer eller hjælpestofferne fundet i PRX004-formuleringen
17. Kendt HIV-infektion eller kendt hepatitis B- eller C-virusbærer
18. Kvinder, der er gravide eller ammer
19. Behandling med et forsøgsmiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før måned 1-dag 1
20. Enhver tilstand, der kunne forstyrre eller behandlingen for, som kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen, eller som efter lægemonitorens eller efterforskerens mening ville øge forsøgspersonens risiko ved at deltage i undersøgelsen uacceptabelt.
21. Behandling med patisiran eller inotersen inden for 90 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før måned 1-dag 1