En studie av PRX004 hos personer med amyloid transthyretin (ATTR) amyloidose

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 år
2. Evne til å forstå og vilje til å signere et informert samtykkeskjema før oppstart av studieprosedyrer
3. Diagnose av amyloidose bestemt ved polariserende lysmikroskopi av grønt dobbeltbrytende materiale i Kongo rødfargede vevsprøver; og bekreftet diagnose av ATTR-amyloidose ved immunhistokjemi, massespektrometri, dokumentasjon av en ATTR-mutasjon ved gensekvensering, eller 99m technetium-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylsyre (99mTc-DPD) skanninger og/eller PYrophonetium ) SPECT hjerteavbildning. Hvis scintigrafi brukes for diagnose, må karakteren være 2 eller høyere, noe som indikerer transthyretin amyloidose-kardiomyopati (ATTR-CM) (Gillmore, 2016)
4. Kjent TTR-mutasjon
5. [Inkluderingskriterium 5 fjernet i endring 2]
6. Pasienter som samtidig får tafamidis eller diflunisal kan delta i studien, forutsatt at dosen har vært stabil de siste 6 månedene
7. Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥60 %

8. Tilstrekkelig organfunksjon, inkludert alt av følgende:

   1. Tilstrekkelig benmargsreserve, definert som følgende: absolutt nøytrofiltall ≥1,0 ​​× 109/L; blodplateantall ≥100 × 109/L; hemoglobin ≥10 g/dL
   2. Hepatisk: total bilirubin ≤ 2 ganger øvre normalgrense (× ULN), transaminaser (aspartataminotransferase og/eller alaninaminotransferase) ≤3 × ULN; alkalisk fosfatase ≤5 × ULN
   3. Nyre: estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≥45 ml/min/1,73 m2
9. Hvis du for øyeblikket får et vanndrivende middel, må du ha vært på en stabil dose i minst 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet
10. Systolisk blodtrykk ≥90 mmHg og ≤180 mmHg
11. Personer med kardiomyopati må ha en NT-proBNP ≥650 pg/mL og ≤5000 pg/mL (dvs. ≥76,9 pmol/L og ≤591 pmol/L) eller tegn på septalveggfortykkelse >1,2 cm på ekkokardiogram
12. Må ha en biopsi med mindre data er tilgjengelig fra en tidligere. Biopsien kan tas fra ethvert vev eller organ som er påvirket av ATTR-amyloidose (f.eks. hud, leppe, magefettpute, spyttkjertel), etter etterforskerens skjønn. Nervebiopsier er ikke nødvendig.
13. Kvinner i fertil alder må ha 2 negative graviditetstester under screening, den andre innen 24 timer før første administrasjon av studiemedikamentet, og må godta å bruke svært effektiv legegodkjent prevensjon fra screening til 90 dager etter siste studielegemiddeladministrering
14. Mannlige forsøkspersoner må være kirurgisk sterile eller må godta å bruke svært effektiv legegodkjent prevensjon fra screening til 90 dager etter siste administrasjon av studiemedisin
15. Polynevropati funksjonshemming (PND) Score ≤IIIB
16. Nevropati svekket score (NIS) ≥5 og ≤130

Ekskluderingskriterier:

1. Amyloid lett kjede eller annen ikke-ATTR amyloidose
2. Enhver tidligere historie med eller nåværende misbruk av alkohol, diabetes, B12- eller folatmangel, autoimmune sykdommer, andre arvelige lidelser enn transthyretin (f.eks. Charcot-Marie-Tooth), ukontrollert hypotyreose eller andre etiologier for perifer nevropati
3. Fikk tidligere levertransplantasjon
4. Planlagt levertransplantasjon under studien
5. Modifisert kroppsmasseindeks (mBMI) ≤600 kg/m2 × g/L
6. New York Heart Association (NYHA) funksjonsklasse III-IV (vedlegg 2)
7. LVEF ≤45 %
8. Ukontrollert symptomatisk ortostatisk hypotensjon
9. Hjerteinfarkt, ustabil eller ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi, innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet
10. Enhver historie med klinisk signifikante sinuspauser på EKG
11. Sinuspauser >3 sekunder på dagen eller sinuspauser >5 sekunder om natten i løpet av 48-timers hjerteovervåking før dose (dvs. før første dose av studiemedikamentet)
12. Arytmi som krever behandling diagnostisert i løpet av 48-timers hjerteovervåking før dose (dvs. før første dose av studiemedikament). Merk: emnet kan vurderes på nytt for å delta i studien hvis passende behandling oppnås
13. Innlagt på sykehus for hjertesvikt innen 12 uker før den første dosen av studiemedikamentet

14. Ukontrollert infeksjon eller aktiv malignitet med unntak av følgende:

    • Tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft
    • Lavrisiko prostatakreft med Gleason-score <7 og prostataspesifikt antigen <10 mg/ml
    • Enhver annen kreftform som personen har vært sykdomsfri fra i ≥2 år
15. Klinisk signifikant pleural effusjon per etterforsker (f.eks. tilstedeværelse av pleural effusjon ≥30 % i begge hemithorax)
16. Anamnese med grad ≥3 overfølsomhetsassosierte bivirkninger eller overfølsomhet overfor andre monoklonale antistoffer eller hjelpestoffene som finnes i PRX004-formuleringen
17. Kjent HIV-infeksjon eller kjent hepatitt B- eller C-virusbærer
18. Kvinner som er gravide eller ammer
19. Behandling med et undersøkelsesmiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før måned 1-dag 1
20. Enhver tilstand som kan forstyrre, eller behandlingen som kan forstyrre gjennomføringen av studien eller som etter den medisinske overvåkerens eller etterforskerens oppfatning vil øke pasientens risiko ved å delta i studien uakseptabelt.
21. Behandling med patisiran eller inotersen innen 90 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før måned 1-dag 1