Un estudio de PRX004 en sujetos con amiloidosis por transtiretina amiloide (ATTR)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años
2. Capacidad para comprender y voluntad para firmar un formulario de consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento de estudio
3. Diagnóstico de amiloidosis determinado por microscopía de luz polarizante de material verde birrefringente en especímenes de tejido teñidos con rojo Congo; y diagnóstico confirmado de amiloidosis ATTR mediante inmunohistoquímica, espectrometría de masas, documentación de una mutación ATTR mediante secuenciación de genes o gammagrafías con 99m tecnecio-3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico (99mTc-DPD) y/o pirofosfato de tecnecio (PYP) ) Imágenes cardíacas SPECT. Si se usa gammagrafía para el diagnóstico, entonces el grado debe ser 2 o mayor, indicativo de amiloidosis-cardiomiopatía por transtiretina (ATTR-CM) (Gillmore, 2016)
4. Mutación TTR conocida
5. [Criterio de Inclusión 5 eliminado en la Enmienda 2]
6. Los pacientes que reciben tafamidis o diflunisal concomitante pueden inscribirse en el estudio, siempre que la dosis se haya mantenido estable durante los últimos 6 meses.
7. Estado de desempeño de Karnofsky (KPS) ≥60%

8. Función adecuada de los órganos, incluidos todos los siguientes:

   1. Reserva adecuada de médula ósea, definida como lo siguiente: recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109/L; recuento de plaquetas ≥100 × 109/L; hemoglobina ≥10 g/dL
   2. Hepáticos: bilirrubina total ≤ 2 veces el límite superior de la normalidad (× ULN), transaminasas (aspartato aminotransferasa y/o alanina aminotransferasa) ≤ 3 × ULN; fosfatasa alcalina ≤5 × LSN
   3. Renal: tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥45 ml/min/1,73 m2
9. Si actualmente recibe un diurético, debe haber estado en una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Presión arterial sistólica ≥90 mmHg y ≤180 mmHg
11. Los sujetos con cardiomiopatía deben tener un NT-proBNP ≥650 pg/mL y ≤5000 pg/mL (es decir, ≥76,9 pmol/L y ≤591 pmol/L) o evidencia de engrosamiento de la pared septal >1,2 cm en el ecocardiograma
12. Debe tener una biopsia a menos que se disponga de datos de una anterior. La biopsia se puede tomar de cualquier tejido u órgano afectado por la amiloidosis ATTR (p. ej., piel, labio, almohadilla de grasa abdominal, glándula salival), a discreción del investigador. No se requieren biopsias de nervios.
13. Las mujeres en edad fértil deben tener 2 pruebas de embarazo negativas durante la selección, la segunda dentro de las 24 horas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, y deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz aprobado por un médico desde la selección hasta 90 días después de la última administración del fármaco del estudio.
14. Los sujetos masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz aprobado por un médico desde la selección hasta 90 días después de la última administración del fármaco del estudio.
15. Puntuación de discapacidad por polineuropatía (PND) ≤ IIIB
16. Puntuación de deterioro de la neuropatía (NIS) ≥5 y ≤130

Criterio de exclusión:

1. Cadena ligera amiloide u otra amiloidosis no ATTR
2. Cualquier historial pasado o presente de abuso de alcohol, diabetes, B12 o deficiencias de folato, enfermedades autoinmunes, trastornos hereditarios distintos de la transtiretina (p. ej., Charcot-Marie-Tooth), hipotiroidismo no controlado u otras etiologías de la neuropatía periférica
3. Recibió un trasplante de hígado previo
4. Trasplante hepático planificado durante el estudio
5. Índice de masa corporal modificado (mBMI) ≤600 kg/m2 × g/L
6. Clase funcional III-IV de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice 2)
7. FEVI ≤45%
8. Hipotensión ortostática sintomática no controlada
9. Infarto de miocardio, angina inestable o no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
10. Cualquier antecedente de pausas sinusales clínicamente significativas en el ECG
11. Pausas sinusales > 3 segundos en el día o pausas sinusales > 5 segundos en la noche durante el monitoreo cardíaco de 48 horas antes de la dosis (es decir, antes de la primera dosis del fármaco del estudio)
12. Arritmia que requiere tratamiento diagnosticada durante el control cardíaco de 48 horas antes de la dosis (es decir, antes de la primera dosis del fármaco del estudio). Nota: el sujeto podría ser reconsiderado para ingresar al estudio si se obtiene el tratamiento adecuado
13. Hospitalizado por insuficiencia cardíaca en las 12 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio

14. Infección no controlada o malignidad activa con la excepción de lo siguiente:

    • Carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas de la piel o cáncer de cuello uterino in situ tratados adecuadamente
    • Cáncer de próstata de bajo riesgo con puntaje de Gleason <7 y antígeno prostático específico <10 mg/mL
    • Cualquier otro cáncer del que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante ≥2 años
15. Derrame pleural clínicamente significativo por investigador (p. ej., presencia de derrame pleural ≥30 % en cualquiera de los hemitórax)
16. Antecedentes de EA asociados con hipersensibilidad de grado ≥3 o hipersensibilidad a otros anticuerpos monoclonales o a los excipientes que se encuentran en la formulación de PRX004
17. Infección por VIH conocida o portador conocido del virus de la hepatitis B o C
18. Mujeres que están embarazadas o amamantando
19. Tratamiento con un agente en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del Mes 1-Día 1
20. Cualquier afección que pueda interferir con la realización del estudio o cuyo tratamiento pueda interferir con la realización del estudio o que, en opinión del supervisor médico o del investigador, aumente inaceptablemente el riesgo del sujeto al participar en el estudio.
21. Tratamiento con patisiran o inotersen dentro de los 90 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del Mes 1-Día 1