Une étude de PRX004 chez des sujets atteints d'amylose à transthyrétine amyloïde (ATTR)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥18 ans
2. Capacité à comprendre et volonté de signer un formulaire de consentement éclairé avant le début de toute procédure d'étude
3. Diagnostic d'amylose déterminé par microscopie à lumière polarisante de matériau biréfringent vert dans des échantillons de tissus colorés au rouge Congo ; et diagnostic confirmé d'amylose ATTR par immunohistochimie, spectrométrie de masse, documentation d'une mutation ATTR par séquençage génique, ou 99m technétium-3,3-diphosphono-1,2-acide propanodicarboxylique (99mTc-DPD) scans et/ou pyrophosphate de technétium (PYP ) Imagerie cardiaque SPECT. Si la scintigraphie est utilisée pour le diagnostic, le grade doit être de 2 ou plus, indiquant une amylose-cardiomyopathie à transthyrétine (ATTR-CM) (Gillmore, 2016)
4. Mutation TTR connue
5. [Critère d'inclusion 5 supprimé dans l'Amendement 2]
6. Les patients recevant simultanément du tafamidis ou du diflunisal peuvent participer à l'étude, à condition que la dose ait été stable au cours des 6 derniers mois
7. État des performances de Karnofsky (KPS) ≥60 %

8. Fonction organique adéquate, y compris tous les éléments suivants :

   1. Réserve de moelle osseuse adéquate, définie comme suit : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 × 109/L ; numération plaquettaire ≥100 × 109/L ; hémoglobine ≥10 g/dL
   2. Hépatique : bilirubine totale ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale (× LSN), transaminases (aspartate aminotransférase et/ou alanine aminotransférase) ≤ 3 × LSN ; phosphatase alcaline ≤5 × LSN
   3. Rénal : débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 45 mL/min/1,73 m2
9. Si vous recevez actuellement un diurétique, vous devez avoir pris une dose stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude
10. Pression artérielle systolique ≥90 mmHg et ≤180 mmHg
11. Les sujets atteints de cardiomyopathie doivent avoir un NT-proBNP ≥ 650 pg/mL et ≤ 5 000 pg/mL (c'est-à-dire ≥ 76,9 pmol/L et ≤ 591 pmol/L) ou des signes d'épaississement de la paroi septale > 1,2 cm à l'échocardiogramme
12. Doit subir une biopsie à moins que les données d'une précédente ne soient disponibles. La biopsie peut être prélevée sur tout tissu ou organe affecté par l'amylose ATTR (p. ex., peau, lèvre, coussinet adipeux abdominal, glande salivaire), à ​​la discrétion de l'investigateur. Les biopsies nerveuses ne sont pas nécessaires.
13. Les femmes en âge de procréer doivent avoir 2 tests de grossesse négatifs pendant le dépistage, le second dans les 24 heures précédant la première administration du médicament à l'étude, et doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace approuvée par un médecin du dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude
14. Les sujets masculins doivent être chirurgicalement stériles ou doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace approuvée par un médecin à partir du dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude
15. Score d'incapacité de polyneuropathie (PND) ≤ IIIB
16. Score de déficience neuropathique (NIS) ≥5 et ≤130

Critère d'exclusion:

1. Chaîne légère amyloïde ou autre amylose non-ATTR
2. Tout antécédent ou abus actuel d'alcool, de diabète, de carences en B12 ou en folate, de maladies auto-immunes, de troubles héréditaires autres que la transthyrétine (par exemple, Charcot-Marie-Tooth), d'hypothyroïdie non contrôlée ou d'autres étiologies de la neuropathie périphérique
3. Transplantation hépatique antérieure
4. Transplantation hépatique planifiée au cours de l'étude
5. Indice de masse corporelle modifié (mBMI) ≤600 kg/m2 × g/L
6. New York Heart Association (NYHA) Classe fonctionnelle III-IV (annexe 2)
7. FEVG ≤45%
8. Hypotension orthostatique symptomatique non contrôlée
9. Infarctus du myocarde, angor instable ou incontrôlé, arythmies ventriculaires incontrôlées graves ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë, dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude
10. Tout antécédent de pauses sinusales cliniquement significatives à l'ECG
11. Pauses sinusales> 3 secondes dans la journée ou pauses sinusales> 5 secondes la nuit pendant la surveillance cardiaque pré-dose de 48 heures (c'est-à-dire avant la première dose du médicament à l'étude)
12. Arythmie nécessitant un traitement diagnostiquée au cours de la surveillance cardiaque pré-dose de 48 heures (c'est-à-dire avant la première dose du médicament à l'étude). Remarque: le sujet pourrait être reconsidéré pour l'entrée dans l'étude si un traitement approprié est obtenu
13. Hospitalisé pour insuffisance cardiaque dans les 12 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude

14. Infection non contrôlée ou malignité active à l'exception de ce qui suit :

    • Carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde de la peau ou cancer in situ du col de l'utérus correctement traité
    • Cancer de la prostate à faible risque avec un score de Gleason < 7 et un antigène spécifique de la prostate < 10 mg/mL
    • Tout autre cancer dont le sujet est exempt de maladie depuis ≥ 2 ans
15. Épanchement pleural cliniquement significatif par enquêteur (par exemple, présence d'un épanchement pleural ≥ 30 % dans l'un ou l'autre des hémithorax)
16. Antécédents d'EI associés à une hypersensibilité de grade ≥ 3 ou d'hypersensibilités à d'autres anticorps monoclonaux ou aux excipients présents dans la formulation PRX004
17. Infection par le VIH connue ou porteur connu du virus de l'hépatite B ou C
18. Femmes enceintes ou allaitantes
19. Traitement avec un agent expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) avant Mois 1-Jour 1
20. Toute condition qui pourrait interférer avec, ou dont le traitement pourrait interférer avec la conduite de l'étude ou qui, de l'avis du moniteur médical ou de l'investigateur, augmenterait de manière inacceptable le risque du sujet en participant à l'étude
21. Traitement par patisiran ou inotersen dans les 90 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) avant le mois 1-jour 1