ShangRing 与 Mogen 钳夹在撒哈拉以南非洲早期婴儿男性包皮环切术 (EIMC) 中的评估

三项随机试验表明，男性包皮环切术 (MC) 可将男性 HIV 发病率降低 50-60%，对婴儿期或儿童期接受包皮环切术的男性进行的观察性研究表明，在成年期可长期预防 HIV 感染。 MC 还可以降低男性感染人类乳头瘤病毒、2 型单纯疱疹病毒的风险；和女性伴侣的阴道毛滴虫和细菌性阴道病感染，两性的生殖器溃疡病，并降低宫颈癌和阴茎癌的风险。 在儿童中，包皮环切术还通过预防尿路感染、包茎和龟头炎提供直接益处。

虽然可以通过在青少年和成人中持续扩大 MC 来预防 HIV，但通过早期婴儿男性包皮环切术 (EIMC) 可能会更好地实现长期可持续性。 与在年龄较大的儿童或成人中进行的 MC 相比，EIMC 在技术上更简单、更安全且成本更低。 此外，EIMC 具有伤口愈合更快的优势，并且不会带来在伤口完全愈合之前过早恢复性活动的风险，据报道，7% 至 28% 的成年男性在包皮环切术后可能会增加对女性伴侣的传播。 在几个非洲国家，EIMC 服务已被父母和其他看护者高度接受。EIMC 的长期利益促使专家推荐全人群新生儿包皮环切术，因为在孩子的生命中累积的好处远远超过任何短期的好处- 长期风险，以及将包皮环切术推迟到成年会使孩子在手术可以进行之前有患上疾病的风险。 然而，尽管有这些优势，EIMC 尚未在非洲国家大量部署。 更广泛使用 EIMC 的部分障碍源于撒哈拉以南非洲地区缺乏训练有素的提供者和资源。 因此，提出了设备辅助 MC 来简化程序，实现安全的任务转移，并减轻医疗保健提供者的负担，从而提高 EIMC 服务的可用性。 虽然目前有多种设备用于不同年龄的患者，但使用单一设备只需要对所有年龄段进行局部麻醉，将极大地简化供应链物流，简化人员培训，最重要的是提高患者/家长的接受度和需求接受度。

本研究旨在实现三个主要目标。 首先，该研究将评估用于 EIMC 的 ShangRing 与 Mogen 钳夹的安全性。 ShangRing 是唯一一款需要表面麻醉的 MC 设备，适用于从新生儿到成人的所有年龄段；它的使用将极大地简化供应链物流，简化人员培训，最重要的是提高患者/家长的接受度和需求接受度。 Mogen 钳是一种已经在非洲 EIMC 使用的现有设备，将作为一个重要的比较器。 使用能够安全转移任务的 EIMC 设备将允许将包皮环切术服务整合到现有的母婴健康 (MCH) 服务基础设施中，从而进一步促进 MC 服务在整个非洲的快速扩展。 还将进行阴茎微生物组研究，以更好地了解 EIMC 时存在的细菌谱。 接下来，该研究试图确定设备驱动的 EIMC 是否可以安全有效地集成到 MCH 服务中，作为促进需求创造的方法。 随着撒哈拉以南国家在全国范围内部署医疗服务，患者需求不足的问题开始更加突出，成为实现世界卫生组织（WHO）和联合会提出的2080万医疗服务目标的障碍。联合国艾滋病毒/艾滋病规划署 (UNAIDS)。 因此，该研究将检验 EIMC 通过 MCH 服务刺激包皮环切术需求的能力，并确定更大规模计划推广的潜在障碍和策略。 最后，该研究还将尝试评估设备驱动的 EIMC 的经济负担。 在资源有限的情况下，了解设备驱动的 EIMC 计划的经济负担对于确定其在撒哈拉以南非洲地区的长期可行性和可持续性至关重要。

将在以下指定研究地点招募所有受试者进行研究：

肯尼亚：霍马湾霍马湾县教学和转诊医院；基苏木县 Jaramaogi Oginga Odinga 教学和转诊医院； Nyanza 生殖健康协会 - UNIM 研究和培训中心 (URTC)，位于基苏木县 Lumumba 县医院内。

坦桑尼亚：Iringa Regional Referral Hospital, Iringa；伊卢拉伊卢卢医院；马芬加马芬加医院；恩戈梅健康中心，伊林加。

乌干达：Rakai 地区医院，Rakai； Kyotera Kalisizo 医院； Kakuuto 健康中心 IV，Kyotera； Lyantonde 地区医院，Lyantonde，马萨卡马萨卡地区转诊医院。

受试者将通过他们的父母/合法可接受的代表 (LAR) 注册参加研究，他们在同意其婴儿入组后将被要求签署知情同意书。 父母/LARs 首先熟悉这些程序，并使用 WHO/JHPIEGO 指南提供有关 EIMC 风险和益处的信息。

每个婴儿将被纳入这项研究，在试验阶段总共进行 42 天，在实地研究中进行 28 天（如果伤口愈合不完全，则需要更长的时间）。 包皮环切术将在第 0 天进行，每周进行一次随访，直到为试点研究记录到伤口完全愈合。 对于实地研究，仅在第 7 天和第 28 天进行随访，如果伤口未完全愈合，将进行额外的随访。

参与本研究是自愿的。 任何父母/LAR 都可以随时终止其婴儿的参与。 当不需要进一步参与研究时，即使戒指还在，治疗也会像婴儿在研究中一样进行。 然而，鼓励参与整个研究，直到婴儿完全康复。

如果出现以下情况，研究医生或其指定人员可以停止婴儿参与研究：

• 继续研究可能会伤害婴儿
• 研究停止了。

将使用 1) 加载在移动平板电脑上的电子临床研究表格 (eCRF) 或 2) 纸质表格来获取和记录临床数据。 将获得的信息包括问卷调查、病史、体格检查结果、EIMC 程序的详细信息以及临床随访参数。 一旦 eCRF 完成，数据将在收集设备上加密并通过安全连接提交到数据库服务器。 资料传送至资料库伺服器后，不会在电子装置上留下任何资料副本。 这将确保即使在设备错位的情况下也不会有未经授权访问数据的风险。 所有用于收集数据的设备都应在一天的活动结束后锁在上锁房间的书房柜中。 所有电子数据将以纸质形式备份，并通过将数据存储在带锁的柜子中来确保安全。 数据访问将仅提供给主要研究人员或其指定人员，并且数据集将仅用于提出的研究问题。

知情同意书和参与者联系信息将不会使用电子媒体获得，而是使用书面形式获得，这些表格将存储在研究地点的上锁柜子中。

-试点阶段 肯尼亚 460 名合格婴儿、乌干达 460 名合格婴儿和坦桑尼亚 460 名合格婴儿的总样本量将被纳入，假设成功招募和随访总共 1200 名 (87%) 患者，或 400每个国家的患者。 这三个国家的预期应计率为每月 115 名婴儿。 将使用随机化软件以 1:1 的方式将婴儿随机分配到使用 ShangRing 或 Mogen 钳夹的 EIMC，结果每个部位有 200 名婴儿接受 ShangRing 包皮环切术，200 名婴儿接受 Mogen 钳夹。

该样本量超过了世界卫生组织对 MC 设备临床评估的比较试验部分的建议，该部分基于排除新用途约 5% 或更高不良事件 (AE) 率的能力之前在随机对照试验 (RCT) 和示范研究中已被证明在更大的男性群体中是安全的。 主要终点将是安全性，该安全性由使用意向治疗分析的中度至重度 AE 的发生率确定。

样本量证明：本研究的目的是确定使用 ShangRing 的 AE 率是否不低于 Mogen 钳位。 控制臂是 Mogen 夹具，预期的中度/重度 AE 率为 2%。 认为 ShangRing 在便利性和可接受性方面的优势将允许 2%（绝对）的非劣效性边际。 样本量为 1200 名婴儿（每只手臂 600 名），进行一次正式的无用中期分析，具有大约 80% 的功效，（单侧）alpha = 0.05。 非劣效性检验的原假设是 ShangRing 的中度/重度 AE 率至少比 Mogen 夹具的中度/重度 AE 率高 2%（绝对值），后者假定为 2%。 备选假设是 ShangRing 的比率比 Mogen clamp 的比率大不到 2%。

-实地研究 世界卫生组织建议临床评估的实地研究部分涉及两个预期用途国家/地区的至少 500 名客户。 因此，我们的目标是在肯尼亚招募最多 600 名婴儿，在乌干达招募 600 名婴儿，在坦桑尼亚招募 600 名婴儿，假设成功招募和随访总共 1500 名 (83%) 患者，或每个国家 500 名患者。 一旦每个国家共有 500 名婴儿完成随访，招募将停止，因为届时将达到必要的样本量。

样本量理由：1500 名患者的样本量对于中度/重度 AE 率估计的 95% 置信区间误差范围为 0.007 至 0.010，假设观察到的发生率在 0.02 和 0.04 之间。 这为估计严重 AE 率提供了足够的精度，以便决定该设备在现场使用时是否安全。

AE 将根据 WHO/JHPIEGO 对 AE 的性质和严重程度的定义进行预先指定，并分类为与 EIMC 相关或无关。

-统计考虑和数据分析 AE 率、疼痛控制、伤口愈合和父母/提供者满意度将使用卡方检验、两组 t 检验进行比较。 如果变量分布违反了这些测试的基本假设，则将使用相应的非参数测试（例如 Wilcoxon 秩和检验，Fisher 精确检验）。 分析将针对所有站点，并且针对特定站点。 多变量模型将用于调整 p<0.10 时显着的基线特征不平衡，使用逻辑回归来估计各组中度/重度 AE 的调整优势比。 对于发生率 <10% 的结果，将使用修改后的泊松回归来估计调整后的患病率比率。

完成 200 例包皮环切术后，将进行正式的中期分析。 分析将是徒劳的。 如果在登记 200 名婴儿并随访 42 天后发现（非劣效性）p 值为 0.97 或更高（对应于 1.91 或更高的 z 统计量），则建议停止试验，原因是无用。