Vyhodnocení svorky ShangRing vs. Mogen pro ranou mužskou obřízku (EIMC) v subsaharské Africe

Ve třech randomizovaných studiích bylo prokázáno, že mužská obřízka (MC) snižuje výskyt HIV u mužů o 50–60 % a observační studie mužů obřezaných v dětství nebo v dětství prokázaly dlouhodobou ochranu před získáním HIV v dospělosti. MC také snižuje riziko lidského papilomaviru, viru herpes simplex typu 2 u mužů; a Trichomonas vaginalis a infekce bakteriální vaginózy u jejich partnerek, vředová choroba pohlavních orgánů u obou pohlaví a snižuje riziko rakoviny děložního čípku a penisu. U dětí poskytuje obřízka také okamžité výhody tím, že chrání před infekcemi močových cest, fimózou a balanitidou.

I když prevence HIV lze dosáhnout neustálým zvyšováním MC u dospívajících a dospělých, dlouhodobé udržitelnosti bude pravděpodobně lépe dosaženo pomocí časné dětské mužské obřízky (EIMC). EIMC je technicky jednodušší, bezpečnější a levnější ve srovnání s MC prováděným u starších dětí nebo dospělých. Kromě toho má EIMC výhodu rychlejšího hojení ran a nenese riziko předčasného obnovení sexuální aktivity před úplným zhojením ran, které bylo hlášeno u 7 až 28 % dospělých mužů po obřízce, což může zvýšit přenos na partnerky. V několika afrických zemích bylo zjištěno, že služby EIMC jsou mezi rodiči a dalšími pečovateli vysoce přijatelné. Dlouhodobé přínosy EIMC vedly odborníky k doporučení celopopulační novorozenecké obřízky, protože přínosy nashromážděné během života dítěte výrazně převažují nad jakoukoli krátkou dobou života. - dlouhodobá rizika a oddálení obřízky až do dospělosti vystavuje dítě riziku získání nemoci před provedením zákroku. I přes tyto výhody však nebylo EIMC v afrických zemích výrazněji nasazeno. Část překážky pro širší využití EIMC pramení z nedostatku vyškolených poskytovatelů a zdrojů v subsaharské Africe. Device-assisted MC byl proto navržen pro zjednodušení postupu, umožnění bezpečného přesouvání úkolů a snížení zátěže pro poskytovatele zdravotní péče, čímž se zvýší dostupnost služeb EIMC. Zatímco několik zařízení se v současné době používá pro pacienty různého věku, použití jediného zařízení vyžadujícího pouze topickou anestezii napříč všemi věkovými skupinami by dramaticky zjednodušilo logistiku dodavatelského řetězce, zefektivnilo školení personálu a především zvýšilo přijatelnost pacientů/rodičů a příjem poptávky.

Tato studie se snaží dosáhnout tří hlavních cílů. Za prvé, studie by vyhodnotila bezpečnost ShangRing vs. Mogenova svorka pro EIMC. ShangRing je jediné MC zařízení vyžadující topickou anestezii, které je možné použít ve všech věkových skupinách od novorozenců po dospělé; jeho použití by dramaticky zjednodušilo logistiku dodavatelského řetězce, zefektivnilo školení personálu a hlavně zvýšilo přijatelnost pacientů/rodičů a příjem poptávky. Svorka Mogen je již existující zařízení, které se již používá pro EIMC v Africe a bude sloužit jako důležitý komparátor. Použití zařízení EIMC, které umožňuje bezpečné přesouvání úkolů, by umožnilo integraci služeb obřízky do již existující infrastruktury služeb pro zdraví matek a dětí (MCH), a tím by dále usnadnilo rychlé rozšíření služeb MC v celé Africe. Pro lepší pochopení spektra bakterií přítomných v době EIMC bude provedena také studie mikrobiomu penisu. Dále se studie pokouší zjistit, zda lze EIMC řízený zařízením bezpečně a efektivně integrovat do služeb MCH jako metodu pro podporu vytváření poptávky. Vzhledem k tomu, že subsaharské země zavedly služby MC na národní úrovni, problém nedostatečné poptávky pacientů se začal dostávat do popředí jako překážka k dosažení cíle 20,8 milionu MC, jak navrhuje Světová zdravotnická organizace (WHO) a Společný Program OSN pro HIV/AIDS (UNAIDS). Studie proto prozkoumá schopnost EIMC stimulovat poptávku po obřízce prostřednictvím služeb MCH a také identifikovat potenciální překážky a strategie pro širší programové zavádění. Nakonec se studie také pokusí posoudit ekonomickou zátěž zařízení řízených EIMC. V kontextu omezených zdrojů bude pochopení ekonomické zátěže programu EIMC řízeného zařízeními zásadní pro zjištění jeho dlouhodobé proveditelnosti a udržitelnosti v subsaharské Africe.

Všichni jedinci budou přijati do studie na následujících určených studijních místech:

Keňa: Homa Bay County Teaching and Referral Hospital, Homa bay; Školní a referenční nemocnice Jaramaogi Oginga Odinga, okres Kisumu; Nyanza společnost pro reprodukční zdraví - UNIM výzkum a školení vycentrují (URTC) na základě Lumumba náhradníka-nemocnice kraje, Kisumu kraj.

Tanzanie: Iringa Regional Referral Hospital, Iringa; nemocnice Ilulu, Ilula; nemocnice Mafinga, Mafinga; Centrum zdraví Ngome, Iringa.

Uganda: okresní nemocnice Rakai, Rakai; Nemocnice Kalisizo, Kyotera; Kakuuto Health Center IV, Kyotera; Lyantonde District Hospital, Lyantonde, Masaka Regional Referral Hospital, Masaka.

Subjekty budou registrovány k účasti ve studii prostřednictvím svých rodičů/právně přijatelných zástupců (LAR), kteří budou muset podepsat informovaný souhlas poté, co budou souhlasit se zápisem svého dítěte. Rodiče/LAR jsou nejprve seznámeni s postupy a jsou jim poskytnuty informace o rizicích a přínosech EIMC pomocí pokynů WHO/JHPIEGO.

Každé dítě bude do této studie zařazeno celkem 42 dní v pilotní fázi a 28 dní v terénní studii (nebo déle, pokud není hojení rány úplné). Obřízka se uskuteční v den 0 a budou se provádět týdenní následné návštěvy, dokud nebude pro pilotní studii zdokumentováno úplné zhojení ran. U terénní studie bude sledování probíhat pouze ve dnech 7 a 28, s dalšími následnými návštěvami, pokud nebylo dosaženo úplného zhojení ran.

Účast v této studii je dobrovolná. Každý rodič / LAR může kdykoli přerušit účast svého dítěte. Pokud není žádoucí další účast ve studii, dokonce i když je kroužek stále nasazený, léčba bude podávána, jako kdyby bylo dítě ve studii. Účast po celou dobu studie se však doporučuje, dokud se dítě zcela nezhojí.

Lékař studie nebo jím pověřená osoba může ukončit účast dítěte ve studii, pokud:

• Pokračování ve studii by mohlo poškodit dítě
• Studie je zastavena.

Klinická data budou získávána a zaznamenávána buď pomocí 1) elektronických formulářů pro klinický výzkum (eCRF), které se načítají do mobilních tabletů, nebo 2) papírových formulářů. Informace, které budou získány, zahrnují dotazníky, anamnézu, nálezy fyzikálních vyšetření, podrobnosti o postupu EIMC a parametry klinického sledování. Po dokončení eCRF budou data zašifrována na sběrných zařízeních a odeslána prostřednictvím zabezpečeného připojení k databázovému serveru. Po přenosu na databázový server nezůstane na elektronickém zařízení žádná kopie informací. To zajistí, že ani v případě špatného umístění zařízení nebude hrozit neoprávněný přístup k datům. Všechna zařízení, která budou použita ke sběru dat, budou po ukončení denní činnosti uzamčena ve studovnách v uzamčené místnosti. Veškerá elektronická data budou zálohována na papíře a bezpečnost bude zajištěna uložením dat v uzamčené skříni. Přístup k datům bude poskytován pouze primárním výzkumníkům nebo jejich určeným osobám a soubor dat bude použit pouze pro položenou výzkumnou otázku.

Formuláře informovaného souhlasu a kontaktní informace účastníků nebudou získávány pomocí elektronických médií, ale budou získány pomocí písemných formulářů, které budou uloženy v uzamčených skříních na studijních místech.

-Pilotní fáze Bude zapsána celková velikost vzorku 460 způsobilých kojenců v Keni, 460 způsobilých kojenců v Ugandě a 460 způsobilých kojenců v Tanzanii, za předpokladu úspěšného náboru a sledování celkem 1 200 (87 %) pacientů, neboli 400 pacientů na zemi. Očekávaná akruální míra je 115 kojenců za měsíc ve všech třech zemích. Kojenci budou randomizováni způsobem 1:1 pomocí randomizačního softwaru do EIMC pomocí svorky ShangRing nebo Mogen, což povede k tomu, že 200 kojenců podstoupí obřízku ShangRing a 200 dostane Mogen svorku na každé místo.

Tato velikost vzorku překračuje doporučení Světové zdravotnické organizace pro komponentu srovnávací studie klinického hodnocení MC zařízení, která je založena na schopnosti vyloučit výskyt nežádoucích účinků (AE) asi 5 % nebo více při novém použití. zařízení, které se již dříve ukázalo jako bezpečné u větší skupiny mužů v randomizovaných kontrolovaných studiích (RCT) a demonstračních studiích. Primárním cílovým parametrem bude bezpečnost, jak je stanoveno na základě četnosti středně závažných až závažných AE pomocí analýzy záměru léčit.

Zdůvodnění velikosti vzorku: Cílem této studie je určit, zda frekvence AE pomocí ShangRing není nižší než u Mogenovy svorky. Ovládacím ramenem je Mogenova svorka a předpokládaná míra střední/závažné AE je 2 %. Má se za to, že výhody ShangRing z hlediska pohodlí a přijatelnosti umožní non-inferiority margin 2% (absolutní). Velikost vzorku 1200 kojenců (600 na rameno), s jednou formální prozatímní analýzou marnosti, má přibližně 80% sílu s (jednostranným) alfa = 0,05. Nulová hypotéza pro test non-inferiority je, že míra střední/závažné AE pro ShangRing je alespoň o 2 % (absolutně) vyšší než u Mogenovy svorky, o které se předpokládá, že je 2 %. Alternativní hypotéza je, že rychlost ShangRingu je o méně než 2 % větší než u Mogenovy svorky.

– Terénní studie WHO doporučuje, aby složka terénní studie klinického hodnocení zahrnovala alespoň 500 klientů na zemi ve dvou zemích zamýšleného použití. Jako takový se zaměříme na nábor maximálně 600 kojenců v Keni, 600 kojenců v Ugandě a 600 kojenců v Tanzanii, za předpokladu úspěšného náboru a sledování celkem 1 500 (83 %) pacientů, neboli 500 pacientů na zemi. Jakmile v každé zemi dokončí sledování celkem 500 kojenců, nábor se zastaví, protože bude dosaženo potřebné velikosti vzorku.

Zdůvodnění velikosti vzorku: Vzorek velikosti 1500 pacientů bude mít 95% interval spolehlivosti meze chyby 0,007 až 0,010 pro odhad střední/závažné AE, za předpokladu, že pozorovaná frekvence je mezi 0,02 a 0,04. To poskytuje adekvátní přesnost pro odhad závažné frekvence AE, aby bylo možné rozhodnout, zda je toto zařízení bezpečné při použití v terénu.

AE budou předem specifikovány na základě WHO/JHPIEGO definic povahy a závažnosti AE a klasifikovány jako související nebo nesouvisející s EIMC.

-Statistické úvahy a analýza dat Míra AE, kontrola bolesti, hojení ran a spokojenost rodičů/poskytovatelů mezi skupinami budou porovnány pomocí chí-kvadrát testů, dvouskupinových t-testů. Pokud rozdělení proměnných poruší základní předpoklady těchto testů, použijí se odpovídající neparametrické testy (např. Wilcoxonův test pořadí, Fisherův přesný test). Analýzy budou pro všechny weby a budou specifické. Modely s více proměnnými budou použity k úpravě nerovnováhy ve výchozích charakteristikách významných při p<0,10 pomocí logistické regrese k odhadu upravených poměrů šancí středních/závažných AE podle ramene. Pro výsledky s incidencí <10 % bude k odhadu upravených poměrů míry prevalence použita modifikovaná Poissonova regrese.

Formální prozatímní analýza bude provedena po dokončení 200 obřízek. Analýza bude pouze zbytečná. Pokud se po zařazení 200 kojenců a jejich sledování po dobu 42 dnů zjistí, že hodnota (neinferiority) p je 0,97 nebo vyšší (odpovídající z-statistice 1,91 nebo vyšší), bude doporučeno studii ukončit z důvodu marnost.