Bewertung der ShangRing vs. Mogen-Klemme für die frühkindliche männliche Beschneidung (EIMC) in Subsahara-Afrika

In drei randomisierten Studien wurde gezeigt, dass die männliche Beschneidung (MC) die HIV-Inzidenz bei Männern um 50-60 % reduziert, und Beobachtungsstudien an Männern, die im Säuglings- oder Kindesalter beschnitten wurden, haben einen langfristigen Schutz vor einer HIV-Infektion im Erwachsenenalter gezeigt. MC reduziert auch das Risiko von humanem Papillomavirus, Herpes-simplex-Virus Typ 2 bei Männern; und Trichomonas vaginalis und bakterielle Vaginose-Infektionen bei ihren Partnerinnen, Genitalgeschwüre bei beiden Geschlechtern und reduziert das Risiko von Gebärmutterhals- und Peniskrebs. Bei Kindern bietet die Beschneidung auch unmittelbare Vorteile, indem sie vor Harnwegsinfektionen, Phimose und Balanitis schützt.

Obwohl die HIV-Prävention durch eine fortgesetzte Ausweitung der MC bei Jugendlichen und Erwachsenen erreicht werden kann, wird die langfristige Nachhaltigkeit wahrscheinlich besser durch die frühe männliche Beschneidung von Säuglingen (EIMC) erreicht. EIMC ist technisch einfacher, sicherer und kostengünstiger im Vergleich zu MC, die bei älteren Kindern oder Erwachsenen durchgeführt wird. Darüber hinaus hat EIMC den Vorteil einer schnelleren Wundheilung und birgt nicht das Risiko einer vorzeitigen Wiederaufnahme der sexuellen Aktivität vor vollständiger Wundheilung, das bei 7 bis 28 % der erwachsenen Männer nach der Beschneidung berichtet wurde, was die Übertragung auf weibliche Partner erhöhen könnte. In mehreren afrikanischen Ländern haben sich EIMC-Dienste bei Eltern und anderen Betreuern als sehr akzeptabel herausgestellt. Die langfristigen Vorteile von EIMC haben Experten dazu veranlasst, eine bevölkerungsweite neonatale Beschneidung zu empfehlen, da die Vorteile, die im Laufe des Lebens eines Kindes entstehen, jeden kurzen bei weitem überwiegen -Terminrisiken und die Verzögerung der Beschneidung bis zum Erwachsenenalter setzen das Kind dem Risiko des Erwerbs einer Krankheit aus, bevor der Eingriff durchgeführt werden kann. Trotz dieser Vorteile wurde EIMC jedoch nicht in nennenswertem Umfang in afrikanischen Ländern eingesetzt. Ein Teil des Hindernisses für eine breitere Nutzung von EIMC rührt von der Knappheit an ausgebildeten Anbietern und Ressourcen in Subsahara-Afrika her. Geräteunterstützte MC wurde daher vorgeschlagen, um das Verfahren zu vereinfachen, eine sichere Aufgabenverschiebung zu ermöglichen und die Belastung der Gesundheitsdienstleister zu verringern, wodurch die Verfügbarkeit von EIMC-Diensten erhöht wird. Während derzeit mehrere Geräte für Patienten unterschiedlichen Alters verwendet werden, würde die Verwendung eines einzigen Geräts, das nur eine topische Anästhesie in allen Altersgruppen erfordert, die Logistik der Lieferkette erheblich vereinfachen, die Personalschulung rationalisieren und vor allem die Akzeptanz von Patienten/Eltern und die Nachfrage verbessern.

Diese Studie versucht, drei Hauptziele zu erreichen. Erstens würde die Studie die Sicherheit des ShangRings gegenüber der Mogen-Klemme für EIMC bewerten. Der ShangRing ist das einzige MC-Gerät, das eine topische Anästhesie erfordert und in allen Altersgruppen von Neugeborenen bis zu Erwachsenen verwendet werden kann; seine Verwendung würde die Lieferkettenlogistik dramatisch vereinfachen, die Personalschulung rationalisieren und vor allem die Akzeptanz durch Patienten/Eltern und die Akzeptanz der Nachfrage verbessern. Die Mogen-Klemme ist ein bereits vorhandenes Gerät, das bereits für EIMC in Afrika verwendet wird und als wichtiger Vergleichsfaktor dienen wird. Die Verwendung eines EIMC-Geräts, das eine sichere Aufgabenverschiebung ermöglicht, würde die Integration von Beschneidungsdiensten in die bereits bestehende Infrastruktur von Gesundheitsdiensten für Mütter und Kinder (MCH) ermöglichen und dadurch die schnelle Ausweitung von MC-Diensten in ganz Afrika weiter erleichtern. Es wird auch eine Penis-Mikrobiom-Studie durchgeführt, um das Bakterienspektrum zum Zeitpunkt der EIMC besser zu verstehen. Als nächstes versucht die Studie festzustellen, ob gerätegesteuerte EIMC als Methode zur Förderung der Nachfrageerzeugung sicher und effektiv in MCH-Dienste integriert werden können. Da die Länder südlich der Sahara MC-Dienste auf nationaler Basis eingeführt haben, hat das Problem der unzureichenden Patientennachfrage als Hindernis für das Erreichen des von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und dem Joint vorgeschlagenen Ziels von 20,8 Millionen MC zunehmend an Bedeutung gewonnen Programm der Vereinten Nationen zu HIV/AIDS (UNAIDS). Die Studie wird daher die Fähigkeit von EIMC untersuchen, die Nachfrage nach Beschneidung durch MCH-Dienste zu stimulieren, sowie potenzielle Hindernisse und Strategien für eine breiter angelegte programmatische Einführung identifizieren. Schließlich wird die Studie auch versuchen, die wirtschaftliche Belastung durch gerätegesteuerte EIMC zu bewerten. In einem Kontext begrenzter Ressourcen wird das Verständnis der wirtschaftlichen Belastung eines gerätegesteuerten EIMC-Programms entscheidend sein, um seine langfristige Durchführbarkeit und Nachhaltigkeit in Subsahara-Afrika zu ermitteln.

Alle Probanden werden für die Studie an den folgenden ausgewiesenen Studienzentren rekrutiert:

Kenia: Homa Bay County Teaching and Referral Hospital, Homa Bay; Jaramaogi Oginga Odinga Lehr- und Überweisungskrankenhaus, Landkreis Kisumu; Nyanza Reproductive Health Society – UNIM Research and Training Center (URTC) auf dem Gelände des Unterbezirkskrankenhauses Lumumba, Bezirk Kisumu.

Tansania: Iringa Regional Referral Hospital, Iringa; Ilulu-Krankenhaus, Ilula; Mafinga-Krankenhaus, Mafinga; Ngome Gesundheitszentrum, Iringa.

Uganda: Bezirkskrankenhaus Rakai, Rakai; Kalisizo-Krankenhaus, Kyotera; Kakuuto Gesundheitszentrum IV, Kyotera; Bezirkskrankenhaus Lyantonde, Lyantonde, regionales Überweisungskrankenhaus Masaka, Masaka.

Die Probanden werden durch ihre Eltern/gesetzlich akzeptablen Vertreter (LARs) zur Teilnahme an der Studie registriert, die eine Einverständniserklärung unterzeichnen müssen, nachdem sie der Registrierung ihres Kindes zugestimmt haben. Eltern/LARs werden zunächst mit den Verfahren vertraut gemacht und mit den Informationen zu den Risiken und Vorteilen von EIMC unter Verwendung der WHO/JHPIEGO-Richtlinien versorgt.

Jeder Säugling wird für insgesamt 42 Tage in der Pilotphase und 28 Tage in der Feldstudie (oder länger, wenn die Wundheilung unvollständig ist) in diese Studie aufgenommen. Die Beschneidung findet am Tag 0 statt und es werden wöchentliche Nachsorgeuntersuchungen durchgeführt, bis die vollständige Wundheilung für die Pilotstudie dokumentiert ist. Für die Feldstudie erfolgt die Nachsorge nur an den Tagen 7 und 28, mit zusätzlichen Nachsorgeterminen, wenn keine vollständige Wundheilung erreicht wurde.

Die Teilnahme an dieser Studie ist freiwillig. Jedem Elternteil/LAR steht es frei, die Teilnahme seines Kleinkindes jederzeit abzubrechen. Wenn eine weitere Teilnahme an der Studie nicht erwünscht ist, auch wenn der Ring noch angelegt ist, wird die Behandlung so verabreicht, als ob der Säugling an der Studie teilnehmen würde. Es wird jedoch empfohlen, während der gesamten Dauer der Studie teilzunehmen, bis der Säugling vollständig geheilt ist.

Der Prüfarzt oder sein Beauftragter kann die Teilnahme eines Säuglings an einer Studie beenden, wenn:

• Die Fortsetzung der Studie könnte dem Säugling schaden
• Das Studium wird abgebrochen.

Klinische Daten werden entweder mit 1) elektronischen klinischen Forschungsformularen (eCRFs), die auf mobile Tablets geladen werden, oder 2) mit Papierformularen erfasst und aufgezeichnet. Die eingeholten Informationen umfassen Fragebögen, Anamnese, Befunde der körperlichen Untersuchung, Einzelheiten des EIMC-Verfahrens und Parameter der klinischen Nachsorge. Sobald ein eCRF abgeschlossen ist, werden die Daten auf den Erfassungsgeräten verschlüsselt und über eine sichere Verbindung an den Datenbankserver übermittelt. Nach der Übertragung an den Datenbankserver wird keine Kopie der Informationen auf dem elektronischen Gerät verbleiben. Dadurch wird sichergestellt, dass auch bei einem Verlegen des Geräts kein Risiko eines unbefugten Zugriffs auf die Daten besteht. Alle Geräte, die zur Datenerfassung verwendet werden, müssen nach Abschluss der Tagesaktivität in den Studienschränken in einem abgeschlossenen Raum eingeschlossen werden. Alle elektronischen Daten werden auf Papier gesichert, und die Sicherheit wird durch die Aufbewahrung der Daten in einem verschlossenen Schrank gewährleistet. Der Datenzugriff wird nur Primärforschern oder ihren Beauftragten gewährt, und der Datensatz wird nur für die gestellte Forschungsfrage verwendet.

Einverständniserklärungen und Kontaktinformationen der Teilnehmer werden nicht über elektronische Medien, sondern über schriftliche Formulare eingeholt, die in verschlossenen Schränken an den Studienzentren aufbewahrt werden.

-Pilotphase Eine Gesamtstichprobengröße von 460 geeigneten Säuglingen in Kenia, 460 geeigneten Säuglingen in Uganda und 460 geeigneten Säuglingen in Tansania wird aufgenommen, unter der Annahme einer erfolgreichen Rekrutierung und Nachsorge von insgesamt 1200 (87 %) Patienten oder 400 Patienten pro Land. Die voraussichtliche Zuwachsrate beträgt in den drei Ländern 115 Säuglinge pro Monat. Säuglinge werden 1:1 unter Verwendung einer Randomisierungssoftware an EIMC mit dem ShangRing oder der Mogen-Klemme randomisiert, was dazu führt, dass 200 Säuglinge eine ShangRing-Beschneidung und 200 eine Mogen-Klemme pro Standort erhalten.

Diese Stichprobengröße übertrifft die Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation für die vergleichende Studienkomponente der klinischen Bewertung von MC-Geräten, die auf der Fähigkeit basiert, eine Rate unerwünschter Ereignisse (AE) von etwa 5 % oder mehr bei einer neuen Verwendung auszuschließen eines Geräts, das sich in randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) und Demonstrationsstudien bereits in einer größeren Gruppe von Männern als sicher erwiesen hat. Der primäre Endpunkt wird die Sicherheit sein, bestimmt durch die Rate mittelschwerer bis schwerer UE unter Verwendung einer Intention-to-treat-Analyse.

Begründung der Stichprobengröße: Das Ziel dieser Studie ist es festzustellen, ob die AE-Rate mit ShangRing nicht geringer ist als die mit Mogen-Klemme. Der Kontrollarm ist die Mogen-Klemme, und die erwartete mittlere/schwere AE-Rate beträgt 2 %. Es wird davon ausgegangen, dass die Vorteile von ShangRing in Bezug auf Bequemlichkeit und Akzeptanz eine Nichtunterlegenheitsspanne von 2 % (absolut) ermöglichen. Eine Stichprobengröße von 1200 Säuglingen (600 pro Arm) mit einer formellen Zwischenanalyse auf Sinnlosigkeit hat ungefähr 80 % Trennschärfe mit einem (einseitigen) Alpha = 0,05. Die Nullhypothese für den Nicht-Unterlegenheitstest lautet, dass die mäßige/schwere AE-Rate beim ShangRing um mindestens 2 % (absolut) höher ist als bei der Mogen-Klemme, die mit 2 % angenommen wird. Die alternative Hypothese ist, dass die Rate des ShangRings weniger als 2 % höher ist als die der Mogen-Klemme.

-Feldstudie Die WHO empfiehlt, dass die Feldstudienkomponente der klinischen Bewertung mindestens 500 Patienten pro Land in zwei Ländern der beabsichtigten Verwendung umfasst. Daher streben wir an, maximal 600 Säuglinge in Kenia, 600 Säuglinge in Uganda und 600 Säuglinge in Tansania zu rekrutieren, wobei wir von einer erfolgreichen Rekrutierung und Nachsorge von insgesamt 1500 (83 %) Patienten oder 500 Patienten pro Land ausgehen. Sobald insgesamt 500 Säuglinge in jedem Land die Nachsorge abgeschlossen haben, wird die Rekrutierung eingestellt, da die erforderliche Stichprobengröße dann erreicht wurde.

Begründung der Stichprobengröße: Eine Stichprobengröße von 1500 Patienten hat eine 95-%-Konfidenzintervall-Fehlerspanne von 0,007 bis 0,010 für die Schätzung der mittelschweren/schweren AE-Rate, vorausgesetzt, die beobachtete Rate liegt zwischen 0,02 und 0,04. Dies bietet eine ausreichende Genauigkeit für die Schätzung der Rate schwerer AE, um Entscheidungen darüber zu treffen, ob dieses Gerät sicher ist, wenn es im Feld verwendet wird.

UEs werden auf Grundlage der WHO/JHPIEGO-Definitionen der Art und des Schweregrades von UEs vorspezifiziert und als mit EIMC zusammenhängend oder nicht zusammenhängend klassifiziert.

-Statistische Überlegungen und Datenanalyse UE-Raten, Schmerzkontrolle, Wundheilung und Eltern-/Betreuer-Zufriedenheit zwischen den Gruppen werden unter Verwendung von Chi-Quadrat-Tests, Zwei-Gruppen-t-Tests verglichen. Wenn die variablen Verteilungen die zugrunde liegenden Annahmen dieser Tests verletzen, werden die entsprechenden nichtparametrischen Tests verwendet (z. Wilcoxon-Rangsummentest, exakter Fisher-Test). Die Analysen werden für alle Standorte und standortspezifisch durchgeführt. Multivariable Modelle werden verwendet, um bei p < 0,10 signifikante Ungleichgewichte in den Ausgangsmerkmalen auszugleichen, wobei eine logistische Regression verwendet wird, um die angepassten Odds Ratios von mittelschweren/schweren UEs pro Arm zu schätzen. Für Endpunkte mit einer Inzidenz < 10 % wird die modifizierte Poisson-Regression verwendet, um die adjustierten Prävalenzratenverhältnisse zu schätzen.

Eine formelle Zwischenanalyse wird durchgeführt, nachdem 200 Beschneidungen abgeschlossen wurden. Die Analyse wird nur auf Sinnlosigkeit erfolgen. Wenn nach 200 eingeschlossenen und 42 Tage nachbeobachteten Säuglingen festgestellt wird, dass der (Nicht-Unterlegenheits-)p-Wert 0,97 oder mehr beträgt (was einer z-Statistik von 1,91 oder mehr entspricht), wird empfohlen, die Studie aus folgenden Gründen abzubrechen Sinnlosigkeit.