Оценка зажима ShangRing по сравнению с зажимом Mogen для раннего мужского обрезания (EIMC) в странах Африки к югу от Сахары

Было показано, что мужское обрезание (MC) снижает заболеваемость ВИЧ среди мужчин на 50-60% в трех рандомизированных исследованиях, а обсервационные исследования мужчин, обрезанных в младенчестве или детстве, показали долгосрочную защиту от заражения ВИЧ во взрослом возрасте. МЦ также снижает риск заражения вирусом папилломы человека, вирусом простого герпеса 2 типа у мужчин; и Trichomonas vaginalis и инфекции бактериального вагиноза у их партнеров-женщин, генитальные язвы у обоих полов, а также снижает риск рака шейки матки и полового члена. У детей обрезание также приносит немедленную пользу, защищая от инфекций мочевыводящих путей, фимоза и баланита.

Хотя профилактика ВИЧ может быть достигнута за счет постоянного увеличения масштабов MC среди подростков и взрослых, долгосрочная устойчивость, вероятно, будет лучше достигнута за счет раннего мужского обрезания младенцев (EIMC). EIMC технически проще, безопаснее и дешевле по сравнению с MC, проводимой у детей старшего возраста или взрослых. Кроме того, EIMC имеет преимущество более быстрого заживления ран и не несет риска преждевременного возобновления половой жизни до полного заживления ран, о чем сообщалось у 7–28% взрослых мужчин после обрезания, что может увеличить передачу инфекции партнерам-женщинам. В нескольких африканских странах услуги EIMC оказались весьма приемлемыми для родителей и других опекунов. Долгосрочные преимущества EIMC побудили экспертов рекомендовать обрезание новорожденных среди всего населения, поскольку преимущества, накопленные в течение жизни ребенка, значительно перевешивают любые краткосрочные преимущества. -срочные риски и откладывание обрезания до совершеннолетия подвергает ребенка риску заражения заболеванием до того, как можно будет выполнить процедуру. Однако, несмотря на эти преимущества, EIMC не получил значительного распространения в африканских странах. Частично барьер для более широкого использования EIMC связан с нехваткой обученных поставщиков и ресурсов в странах Африки к югу от Сахары. Поэтому было предложено MC с помощью устройств, чтобы упростить процедуру, обеспечить безопасное переключение задач и снизить нагрузку на поставщиков медицинских услуг, тем самым повысив доступность услуг EIMC. Хотя в настоящее время для пациентов разного возраста используется несколько устройств, использование одного устройства, требующего только местной анестезии для всех возрастных диапазонов, значительно упростит логистику цепочки поставок, оптимизирует обучение персонала и, что наиболее важно, повысит приемлемость для пациентов/родителей и спрос.

Это исследование направлено на достижение трех основных целей. Во-первых, в исследовании будет оцениваться безопасность ShangRing по сравнению с зажимом Mogen для EIMC. ShangRing — единственное устройство MC, требующее местной анестезии, которое можно использовать в любом возрастном диапазоне от новорожденных до взрослых; его использование значительно упростит логистику цепочки поставок, упростит обучение персонала и, что наиболее важно, повысит приемлемость для пациентов/родителей и удовлетворение спроса. Зажим Mogen — это ранее существовавшее устройство, которое уже используется EIMC в Африке и будет служить важным компаратором. Использование устройства EIMC, которое обеспечивает безопасное перераспределение задач, позволит интегрировать службы обрезания в уже существующую инфраструктуру службы охраны здоровья матери и ребенка (ОЗМ) и, таким образом, будет способствовать быстрому расширению услуг МЦ по всей Африке. Также будет проведено исследование микробиома полового члена, чтобы лучше понять спектр бактерий, присутствующих во время EIMC. Затем в исследовании делается попытка выяснить, можно ли безопасно и эффективно интегрировать EIMC на основе устройств в службы MCH в качестве метода стимулирования создания спроса. По мере того, как страны к югу от Сахары развернули службы МП на национальном уровне, проблема недостаточного спроса на пациентов стала приобретать все большее значение как препятствие для достижения цели в 20,8 млн МП, как это было предложено Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Объединенным комитетом. Программа ООН по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС). Таким образом, в исследовании будет изучена способность EIMC стимулировать спрос на обрезание с помощью услуг ЗМР, а также определены потенциальные препятствия и стратегии для более широкого развертывания программы. Наконец, в исследовании также будет предпринята попытка оценить экономическое бремя EIMC, управляемого устройствами. В условиях ограниченных ресурсов понимание экономического бремени программы EIMC, управляемой устройствами, будет иметь решающее значение для определения ее долгосрочной осуществимости и устойчивости в странах Африки к югу от Сахары.

Все субъекты будут набраны для исследования в следующих назначенных учебных центрах:

Кения: Учебно-справочная больница округа Хома-Бей, Хома-Бей; Учебно-справочная больница Джарамаоги Огинга Одинга, округ Кисуму; Общество репродуктивного здоровья Ньянзы - Научно-исследовательский и учебный центр UNIM (URTC) на территории окружной больницы Лумумба, округ Кисуму.

Танзания: Региональная специализированная больница Иринги, Иринга; Больница Илулу, Илула; Больница Мафинга, Мафинга; Центр здоровья Нгоме, Иринга.

Уганда: Районная больница Ракаи, Ракаи; Больница Калисизо, Киотера; Медицинский центр Какууто IV, Киотера; Районная больница Лянтонде, Лянтонде, Областная специализированная больница Масака, Масака.

Субъекты будут зарегистрированы для участия в исследовании через своих родителей/законно приемлемых представителей (LAR), которые должны будут подписать информированное согласие после того, как они согласятся на зачисление своего младенца. Родители/LAR сначала знакомятся с процедурами и получают информацию о рисках и преимуществах EIMC в соответствии с рекомендациями ВОЗ/JHPIEGO.

Каждый младенец будет включен в это исследование в общей сложности на 42 дня в экспериментальной фазе и на 28 дней в полевом исследовании (или дольше, если заживление раны неполное). Обрезание будет происходить в день 0, и еженедельные последующие визиты будут проводиться до тех пор, пока полное заживление раны не будет задокументировано для пилотного исследования. В полевых исследованиях последующее наблюдение будет проводиться только на 7-й и 28-й день с дополнительными контрольными визитами, если не было достигнуто полного заживления раны.

Участие в данном исследовании является добровольным. Любой родитель/LAR может прекратить участие своего ребенка в любой момент времени. Если дальнейшее участие в исследовании нежелательно, даже когда кольцо все еще надето, лечение будет проводиться так, как если бы младенец участвовал в исследовании. Тем не менее, рекомендуется участие на протяжении всего исследования, пока младенец полностью не выздоровеет.

Врач-исследователь или его представитель может остановить участие младенца в исследовании, если:

• Продолжение исследования может нанести вред ребенку
• Исследование остановлено.

Клинические данные будут получены и записаны с использованием либо 1) электронных форм клинических исследований (eCRF), загружаемых на мобильные планшеты, либо 2) бумажных форм. Информация, которая будет получена, включает анкеты, историю болезни, результаты физического осмотра, подробности процедуры EIMC и параметры клинического наблюдения. После завершения eCRF данные будут зашифрованы на собирающих устройствах и отправлены через безопасное соединение с сервером базы данных. Никакая копия информации не останется на электронном устройстве после ее передачи на сервер базы данных. Это гарантирует отсутствие риска несанкционированного доступа к данным даже в случае потери устройства. Все устройства, которые будут использоваться для сбора данных, по завершении дневной деятельности должны быть заперты в учебных шкафах в запираемой комнате. Все электронные данные будут сохранены на бумаге, а безопасность будет обеспечена за счет хранения данных в запираемом шкафу. Доступ к данным будет предоставляться только основным исследователям или их представителям, а набор данных будет использоваться только для заданного исследовательского вопроса.

Формы информированного согласия и контактная информация участников не будут получены с использованием электронных средств, а вместо этого будут получены с использованием письменных форм, которые будут храниться в закрытых шкафах на исследовательских площадках.

- Пилотная фаза Общий размер выборки из 460 детей грудного возраста, соответствующих критериям, в Кении, 460 младенцев, соответствующих критериям, в Уганде и 460 младенцев, соответствующих критериям, в Танзании, будет включен при условии успешного набора и последующего наблюдения в общей сложности 1200 (87%) пациентов, или 400. пациентов на страну. Ожидаемый показатель набора составляет 115 младенцев в месяц в трех странах. Младенцы будут рандомизированы в соотношении 1:1 с использованием программного обеспечения для рандомизации в EIMC с зажимом ShangRing или Mogen, в результате чего 200 младенцев получат обрезание ShangRing и 200 получат зажим Mogen на место.

Этот размер выборки превышает рекомендации Всемирной организации здравоохранения для компонента сравнительного испытания клинической оценки устройств MC, который основан на способности исключить частоту нежелательных явлений (НЯ) примерно на 5% или более при новом использовании. устройства, безопасность которого уже была ранее доказана в большей группе мужчин в ходе рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) и демонстрационных исследований. Первичной конечной точкой будет безопасность, определяемая частотой умеренных и тяжелых НЯ с использованием анализа намерения лечить.

Обоснование размера выборки. Целью данного исследования является определение того, не уступает ли частота нежелательных явлений при использовании ShangRing по сравнению с зажимом Mogen. Контрольным рычагом является зажим Могена, а ожидаемая частота умеренных/тяжелых нежелательных явлений составляет 2%. Считается, что преимущества ShangRing с точки зрения удобства и приемлемости позволят получить маржу не меньшей эффективности в размере 2% (абсолютно). Размер выборки из 1200 младенцев (по 600 на группу) с одним формальным промежуточным анализом на бесполезность имеет примерно 80% мощности с (односторонним) альфа = 0,05. Нулевая гипотеза для теста не меньшей эффективности заключается в том, что частота умеренных/тяжелых НЯ для ShangRing как минимум на 2% (абсолютно) выше, чем у зажима Могена, который предполагается равным 2%. Альтернативная гипотеза состоит в том, что скорость ShangRing менее чем на 2% выше, чем у зажима Mogen.

-Полевые исследования ВОЗ рекомендует, чтобы компонент полевых исследований клинической оценки включал не менее 500 клиентов на страну в двух странах предполагаемого использования. Таким образом, мы будем стремиться набрать максимум 600 младенцев в Кении, 600 младенцев в Уганде и 600 младенцев в Танзании, при условии успешного набора и последующего наблюдения в общей сложности 1500 (83%) пациентов или 500 пациентов на страну. Как только в каждой стране будет завершено последующее наблюдение в общей сложности 500 младенцев, набор прекращается, так как необходимый размер выборки будет достигнут.

Обоснование размера выборки: размер выборки из 1500 пациентов будет иметь 95% доверительный интервал погрешности от 0,007 до 0,010 для оценки частоты умеренных/тяжелых НЯ, предполагая, что наблюдаемая частота составляет от 0,02 до 0,04. Это обеспечивает достаточную точность для оценки частоты тяжелых НЯ, чтобы принять решение о том, безопасно ли это устройство при использовании в полевых условиях.

НЯ будут предварительно определены на основе определений ВОЗ/JHPIEGO природы и тяжести НЯ и классифицированы как связанные или не связанные с EIMC.

-Статистические соображения и анализ данных Частота нежелательных явлений, контроль боли, заживление ран и удовлетворенность родителей/поставщиков между группами будут сравниваться с использованием тестов хи-квадрат, двухгрупповых t-тестов. Если распределения переменных нарушают базовые предположения этих тестов, будут использоваться соответствующие непараметрические тесты (например, Критерий суммы рангов Уилкоксона, точный критерий Фишера). Анализы будут для всех сайтов и для конкретных сайтов. Многофакторные модели будут использоваться для корректировки дисбалансов исходных характеристик, значимых при p<0,10, с использованием логистической регрессии для оценки скорректированных отношений шансов умеренных/тяжелых НЯ по группам. Для исходов с заболеваемостью <10% для оценки скорректированных коэффициентов распространенности будет использоваться модифицированная регрессия Пуассона.

Формальный промежуточный анализ будет проведен после завершения 200 обрезаний. Анализ будет только бесполезен. Если после того, как 200 младенцев были зарегистрированы и наблюдались в течение 42 дней, было обнаружено, что значение p (не меньшей эффективности) составляет 0,97 или выше (соответствует z-статистике 1,91 или выше), исследование будет рекомендовано прекратить из-за тщетность.