Evaluación de ShangRing vs. Mogen Clamp para la circuncisión masculina infantil temprana (EIMC) en África subsahariana

Se ha demostrado que la circuncisión masculina (MC) reduce la incidencia del VIH en los hombres en un 50-60 % en tres ensayos aleatorios, y los estudios observacionales de hombres circuncidados en la infancia o la niñez han demostrado una protección a largo plazo contra la adquisición del VIH en la edad adulta. MC también reduce el riesgo de virus del papiloma humano, virus del herpes simple tipo 2 en hombres; y Trichomonas vaginalis y las infecciones de vaginosis bacteriana en sus parejas femeninas, la enfermedad de úlceras genitales en ambos sexos y reduce el riesgo de cáncer de cuello uterino y de pene. En los niños, la circuncisión también brinda beneficios inmediatos al proteger contra las infecciones del tracto urinario, la fimosis y la balanitis.

Si bien la prevención del VIH puede lograrse mediante la ampliación continua de la CM en adolescentes y adultos, es probable que la sostenibilidad a largo plazo se logre mejor a través de la circuncisión masculina infantil temprana (EIMC, por sus siglas en inglés). EIMC es técnicamente más simple, más seguro y menos costoso en comparación con MC realizado en niños mayores o adultos. Además, EIMC tiene el beneficio de una cicatrización de heridas más rápida y no conlleva el riesgo de reanudación prematura de la actividad sexual antes de la cicatrización completa de la herida que se ha informado en el 7 al 28 % de los hombres adultos después de la circuncisión, lo que puede aumentar la transmisión a las parejas femeninas. En varios países africanos, se ha descubierto que los servicios de EIMC son muy aceptables entre los padres y otros cuidadores. Los beneficios a largo plazo de EIMC han llevado a los expertos a recomendar la circuncisión neonatal en toda la población, ya que los beneficios acumulados durante la vida de un niño superan con creces cualquier beneficio a corto plazo. -riesgos a largo plazo, y retrasar la circuncisión hasta la edad adulta pone al niño en riesgo de contraer la enfermedad antes de que se pueda realizar el procedimiento. Sin embargo, a pesar de estas ventajas, EIMC no se ha implementado de manera significativa en los países africanos. Parte de la barrera para un uso más amplio de EIMC se deriva de la escasez de proveedores capacitados y recursos en el África subsahariana. Por lo tanto, se ha propuesto la MC asistida por dispositivo para simplificar el procedimiento, permitir un cambio de tareas seguro y reducir la carga de los proveedores de atención médica, aumentando así la disponibilidad de los servicios de EIMC. Si bien actualmente se utilizan varios dispositivos para pacientes de diversas edades, el uso de un solo dispositivo que solo requiera anestesia tópica en todos los rangos de edad simplificaría drásticamente la logística de la cadena de suministro, agilizaría la capacitación del personal y, lo que es más importante, mejoraría la aceptación de la demanda y la aceptabilidad de los pacientes/padres.

Este estudio busca lograr tres objetivos principales. En primer lugar, el estudio evaluaría la seguridad de ShangRing frente a la abrazadera Mogen para EIMC. El ShangRing es el único dispositivo MC que requiere anestesia tópica y puede usarse en todos los rangos de edad, desde recién nacidos hasta adultos; su uso simplificaría drásticamente la logística de la cadena de suministro, agilizaría la capacitación del personal y, lo que es más importante, mejoraría la aceptabilidad de los pacientes/padres y la aceptación de la demanda. La abrazadera Mogen es un dispositivo preexistente que ya se usa para EIMC en África y servirá como un comparador importante. El uso de un dispositivo EIMC que permita un cambio de tareas seguro permitiría la integración de los servicios de circuncisión en la infraestructura de servicios de salud maternoinfantil (MCH) preexistente y, por lo tanto, facilitaría aún más la rápida ampliación de los servicios de MC en toda África. También se realizará un estudio del microbioma del pene para comprender mejor el espectro de bacterias presentes en el momento de la EIMC. A continuación, el estudio intenta determinar si el EIMC basado en dispositivos se puede integrar de forma segura y eficaz en los servicios de MCH como método para promover la creación de demanda. A medida que los países subsaharianos han desplegado servicios de CM a nivel nacional, el problema de la demanda insuficiente de pacientes ha comenzado a cobrar mayor importancia como barrera para alcanzar la meta de 20,8 millones de CM propuesta por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Joint Programa de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA (ONUSIDA). Por lo tanto, el estudio examinará la capacidad de EIMC para estimular la demanda de circuncisión a través de los servicios de MCH, así como para identificar posibles barreras y estrategias para una implementación programática a mayor escala. Finalmente, el estudio también intentará evaluar la carga económica del EIMC basado en dispositivos. En un contexto de recursos limitados, comprender la carga económica de un programa EIMC basado en dispositivos será fundamental para determinar su viabilidad y sostenibilidad a largo plazo en el África subsahariana.

Todos los sujetos serán reclutados para el estudio en los siguientes sitios de estudio designados:

Kenia: Homa Bay County Teaching and Referral Hospital, Homa bay; Hospital Docente y de Referencia Jaramaogi Oginga Odinga, condado de Kisumu; Sociedad de Salud Reproductiva de Nyanza - Centro de Investigación y Capacitación de UNIM (URTC) en los terrenos del Hospital del subcondado de Lumumba, condado de Kisumu.

Tanzania: Hospital Regional de Referencia de Iringa, Iringa; Hospital de Ilulú, Ilula; Hospital Mafinga, Mafinga; Centro de Salud Ngome, Iringa.

Uganda: Hospital del distrito de Rakai, Rakai; Hospital Kalisizo, Kioto; Centro de Salud Kakuuto IV, Kyotera; Hospital del Distrito de Lyantonde, Lyantonde, Hospital Regional de Referencia de Masaka, Masaka.

Los sujetos se registrarán para participar en el estudio a través de sus padres/representantes legalmente aceptables (LAR), quienes deberán firmar un consentimiento informado después de aceptar la inscripción de su bebé. Primero se familiariza a los padres/LAR con los procedimientos y se les brinda la información sobre los riesgos y beneficios de EIMC utilizando las pautas de OMS/JHPIEGO.

Cada bebé se inscribirá en este estudio durante un total de 42 días en la fase piloto y 28 días en el estudio de campo (o más si la cicatrización de la herida es incompleta). La circuncisión se llevará a cabo el día 0 y se realizarán visitas de seguimiento semanales hasta que se documente la cicatrización completa de la herida para el estudio piloto. Para el estudio de campo, el seguimiento se realizará solo los días 7 y 28, con visitas de seguimiento adicionales si no se ha logrado la cicatrización completa de la herida.

la participación en este estudio es voluntario. Cualquier padre/LAR es libre de descontinuar la participación de su bebé en cualquier momento. Cuando no se desee una mayor participación en el estudio, incluso mientras el anillo aún esté colocado, se administrará el tratamiento como si el bebé estuviera en el estudio. Sin embargo, se recomienda la participación durante todo el estudio hasta que el bebé esté completamente curado.

El médico del estudio o su designado puede detener la participación de un bebé en un estudio si:

• Continuar en el estudio podría dañar al bebé
• El estudio se detiene.

Los datos clínicos se obtendrán y registrarán mediante 1) formularios electrónicos de investigación clínica (eCRF) que se cargan en tabletas móviles o 2) formularios en papel. La información que se obtendrá incluye cuestionarios, historial médico, resultados del examen físico, detalles del procedimiento EIMC y parámetros de seguimiento clínico. Una vez que se completa un eCRF, los datos se cifrarán en los dispositivos de recopilación y se enviarán a través de una conexión segura al servidor de la base de datos. No se dejará ninguna copia de la información en el dispositivo electrónico después de que se haya transferido al servidor de la base de datos. Esto asegurará que no haya riesgo de acceso no autorizado a los datos, incluso en el caso de extravío del dispositivo. Todos los dispositivos que se utilizarán para recopilar datos, al finalizar la actividad del día, se guardarán bajo llave en los gabinetes de estudio en una habitación cerrada con llave. Se realizará una copia de seguridad de todos los datos electrónicos en papel y se garantizará la seguridad almacenando los datos en un gabinete cerrado con llave. El acceso a los datos solo se proporcionará a los investigadores principales o sus designados, y el conjunto de datos solo se utilizará para la pregunta de investigación formulada.

Los formularios de consentimiento informado y la información de contacto de los participantes no se obtendrán mediante medios electrónicos, sino que se obtendrán mediante formularios escritos que se almacenarán en gabinetes cerrados con llave en los sitios de estudio.

-Fase piloto Se inscribirá un tamaño de muestra total de 460 bebés elegibles en Kenia, 460 bebés elegibles en Uganda y 460 bebés elegibles en Tanzania, suponiendo que el reclutamiento y el seguimiento sean exitosos de un total de 1200 (87 %) pacientes, o 400 pacientes por país. La tasa de acumulación anticipada es de 115 bebés por mes en los tres países. Los bebés se aleatorizarán de forma 1:1 utilizando un software de aleatorización para EIMC con ShangRing o Mogen clamp, lo que dará como resultado que 200 bebés reciban circuncisión ShangRing y 200 reciban Mogen clamp por sitio.

Este tamaño de muestra supera las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud para el componente de ensayo comparativo de la evaluación clínica de dispositivos MC, que se basa en la capacidad de descartar una tasa de eventos adversos (EA) de alrededor del 5 % o más con un nuevo uso de un dispositivo que ya ha demostrado ser seguro previamente en un grupo más grande de hombres en ensayos controlados aleatorios (ECA) y estudios de demostración. El criterio principal de valoración será la seguridad determinada por la tasa de EA de moderados a graves utilizando un análisis por intención de tratar.

Justificación del tamaño de la muestra: el objetivo de este estudio es determinar si la tasa de EA con ShangRing no es inferior a la de la abrazadera Mogen. El brazo de control es la abrazadera de Mogen y la tasa anticipada de EA moderada/grave es del 2 %. Se considera que los beneficios de ShangRing en términos de conveniencia y aceptabilidad permitirán un margen de no inferioridad del 2 % (absoluto). Un tamaño de muestra de 1200 bebés (600 por brazo), con un análisis intermedio formal para la inutilidad, tiene aproximadamente un 80 % de potencia con un alfa (unilateral) = 0,05. La hipótesis nula para la prueba de no inferioridad es que la tasa de EA moderada/grave para el ShangRing es al menos un 2 % (absoluto) mayor que la de la abrazadera Mogen, que se supone que es del 2 %. La hipótesis alternativa es que la tasa del ShangRing es menos del 2% mayor que la de la abrazadera Mogen.

-Estudio de campo La OMS recomienda que el componente de estudio de campo de la evaluación clínica involucre al menos a 500 clientes por país en dos países de uso previsto. Como tal, intentaremos reclutar un máximo de 600 bebés en Kenia, 600 bebés en Uganda y 600 bebés en Tanzania, suponiendo que el reclutamiento y el seguimiento sean exitosos de un total de 1500 (83 %) pacientes, o 500 pacientes por país. Una vez que un total de 500 lactantes hayan completado el seguimiento en cada país, se detendrá el reclutamiento ya que se habrá alcanzado el tamaño de muestra necesario.

Justificación del tamaño de la muestra: un tamaño de muestra de 1500 pacientes tendrá un margen de error del intervalo de confianza del 95 % de 0,007 a 0,010 para la estimación de la tasa de EA moderados/graves, suponiendo que la tasa observada esté entre 0,02 y 0,04. Esto proporciona una precisión adecuada para la estimación de la tasa de EA grave a fin de tomar decisiones sobre si este dispositivo es seguro cuando se usa en el campo.

Los EA se especificarán previamente en función de las definiciones de la naturaleza y la gravedad de los EA de la OMS/JHPIEGO, y se clasificarán como relacionados o no relacionados con el EIMC.

-Consideraciones estadísticas y análisis de datos Las tasas de AE, el control del dolor, la cicatrización de heridas y la satisfacción de los padres/proveedor entre los grupos se compararán mediante pruebas de chi-cuadrado, pruebas t de dos grupos. Si las distribuciones de variables violan los supuestos subyacentes de estas pruebas, se utilizarán las pruebas no paramétricas correspondientes (p. prueba de la suma de rangos de Wilcoxon, prueba exacta de Fisher). Los análisis serán para todos los sitios y específicos del sitio. Se utilizarán modelos multivariables para ajustar los desequilibrios en las características iniciales significativas a p<0,10 utilizando regresión logística para estimar las razones de probabilidad ajustadas de EA moderados/graves por brazo. Para los resultados con una incidencia <10 %, se utilizará la regresión de Poisson modificada para estimar las razones de tasas de prevalencia ajustadas.

Se llevará a cabo un análisis intermedio formal después de que se hayan completado 200 circuncisiones. El análisis será sólo por futilidad. Si después de inscribir a 200 bebés y darles seguimiento durante 42 días se encuentra que el valor p (no inferioridad) es 0,97 o mayor (correspondiente a una estadística z de 1,91 o mayor), se recomendará la interrupción del ensayo debido a futilidad.