Evaluering av ShangRing vs. Mogen Clamp for Early Infant Manne Circumcision (EIMC) i Afrika sør for Sahara

Mannlig omskjæring (MC) har vist seg å redusere HIV-forekomsten hos menn med 50-60 % i tre randomiserte studier, og observasjonsstudier av menn omskåret i spedbarn eller barndom har vist langsiktig beskyttelse mot HIV-oppnåelse i voksen alder. MC reduserer også risikoen for humant papillomavirus, herpes simplex virus type 2 hos menn; og Trichomonas vaginalis og bakteriell vaginoseinfeksjoner hos deres kvinnelige partnere, kjønnssårsykdom hos begge kjønn, og reduserer risikoen for livmorhals- og peniskreft. Hos barn gir omskjæring også umiddelbare fordeler ved å beskytte mot urinveisinfeksjoner, phimosis og balanitt.

Selv om HIV-forebygging kan oppnås gjennom fortsatt oppskalering av MC hos ungdom og voksne, vil langsiktig bærekraft sannsynligvis bli bedre oppnådd gjennom tidlig omskjæring av menn (EIMC). EIMC er teknisk enklere, sikrere og rimeligere sammenlignet med MC utført hos eldre barn eller voksne. I tillegg har EIMC fordelen av raskere sårtilheling og medfører ikke risiko for tidlig gjenopptakelse av seksuell aktivitet før fullstendig sårheling som er rapportert hos 7 til 28 % av voksne menn etter omskjæring, noe som kan øke overføringen til kvinnelige partnere. I flere afrikanske land har EIMC-tjenester vist seg å være svært akseptable blant foreldre og andre omsorgspersoner. De langsiktige fordelene med EIMC har ført til at eksperter anbefaler befolkningsomfattende nyfødtomskjæring, ettersom fordelene som oppnås over et barns liv i stor grad oppveier kortvarige -tidsrisiko, og utsettelse av omskjæring til voksen alder setter barnet i fare for sykdomstilegnelse før inngrepet kan utføres. Til tross for disse fordelene, har imidlertid ikke EIMC blitt distribuert betydelig i afrikanske land. En del av barrieren for bredere bruk av EIMC stammer fra knappheten på trente leverandører og ressurser i Afrika sør for Sahara. Enhetsassistert MC har derfor blitt foreslått for å forenkle prosedyren, muliggjøre sikker oppgaveskifting og redusere belastningen på helsepersonell, og dermed øke tilgjengeligheten av EIMC-tjenester. Mens flere enheter for tiden er i bruk for pasienter i ulike aldre, vil bruken av en enkelt enhet som kun krever lokal anestesi på tvers av alle aldersgrupper dramatisk forenkle logistikken i forsyningskjeden, strømlinjeforme personellopplæringen, og viktigst av alt øke pasientens/foreldres aksept og etterspørselopptak.

Denne studien søker å oppnå tre hovedmål. Først ville studien evaluere sikkerheten til ShangRing vs. Mogen-klemmen for EIMC. ShangRing er den eneste MC-enheten som krever lokal anestesi som kan brukes i alle aldersgrupper fra nyfødte til voksne; bruken vil dramatisk forenkle logistikken i forsyningskjeden, strømlinjeforme opplæringen av personell, og viktigst av alt øke pasient/foreldres aksept og etterspørsel. Mogen-klemmen er en allerede eksisterende enhet som allerede er i bruk for EIMC i Afrika og vil tjene som en viktig komparator. Bruken av en EIMC-enhet som muliggjør sikker oppgaveskifting vil tillate integrering av omskjæringstjenester i eksisterende infrastruktur for mødre- og barnehelsetjenester (MCH) og vil derved ytterligere lette rask oppskalering av MC-tjenester i hele Afrika. En penismikrobiomstudie vil også bli utført for å bedre forstå spekteret av bakterier som var tilstede på tidspunktet for EIMC. Deretter forsøker studien å finne ut om enhetsdrevet EIMC kan integreres trygt og effektivt i MCH-tjenester som en metode for å fremme etterspørselsskaping. Ettersom land sør for Sahara har distribuert MC-tjenester på nasjonal basis, har spørsmålet om utilstrekkelig etterspørsel etter pasienter begynt å bli mer fremtredende som en barriere for å nå målet på 20,8 millioner MC som foreslått av Verdens helseorganisasjon (WHO) og Joint. FNs program for HIV/AIDS (UNAIDS). Studien vil derfor undersøke EIMCs evne til å stimulere etterspørselen etter omskjæring gjennom MCH-tjenester, samt identifisere potensielle barrierer og strategier for bredere programmatisk utrulling. Til slutt vil studien også forsøke å vurdere den økonomiske byrden av enhetsdrevet EIMC. I en kontekst med begrensede ressurser, vil forståelsen av den økonomiske byrden av et enhetsdrevet EIMC-program være avgjørende for å fastslå dets langsiktige gjennomførbarhet og bærekraft i Afrika sør for Sahara.

Alle fagene vil bli rekruttert til studiet på følgende utpekte studiesteder:

Kenya: Homa Bay County Teaching and Referral Hospital, Homa bay; Jaramaogi Oginga Odinga undervisnings- og henvisningssykehus, Kisumu fylke; Nyanza Reproductive Health Society - UNIM Research and Training Center (URTC) på eiendommen til Lumumba sub-County Hospital, Kisumu County.

Tanzania: Iringa Regional Referral Hospital, Iringa; Ilulu sykehus, Ilula; Mafinga sykehus, Mafinga; Ngome helsesenter, Iringa.

Uganda: Rakai District Hospital, Rakai; Kalisizo sykehus, Kyotera; Kakuuto helsesenter IV, Kyotera; Lyantonde District Hospital, Lyantonde, Masaka Regional Referral Hospital, Masaka.

Forsøkspersoner vil bli registrert for å delta i studien gjennom sine foreldre/juridisk akseptable representanter (LAR) som vil bli pålagt å signere et informert samtykke etter at de godtar registreringen av spedbarnet deres. Foreldre/LARer blir først kjent med prosedyrene og får informasjon om risikoene og fordelene ved EIMC ved å bruke WHO/JHPIEGO-retningslinjene.

Hvert spedbarn vil bli registrert i denne studien i totalt 42 dager i pilotfasen og 28 dager i feltstudien (eller lenger hvis sårheling er ufullstendig). Omskjæring vil finne sted på dag 0, og ukentlige oppfølgingsbesøk vil bli gjennomført inntil fullstendig sårtilheling er dokumentert for pilotstudien. For feltstudien vil oppfølging kun skje på dag 7 og 28, med ytterligere oppfølgingsbesøk dersom fullstendig sårheling ikke er oppnådd.

Det er frivillig å delta i denne studien. Enhver forelder/LAR står fritt til å avbryte spedbarnets deltakelse når som helst. Når videre deltakelse i studien ikke er ønsket, selv mens ringen fortsatt er på, vil behandlingen gis som om spedbarnet var med i studien. Det oppfordres imidlertid til å delta i hele studiens lengde til spedbarnet er fullstendig helbredet.

Studielegen eller hans utpekte kan stoppe et spedbarns deltakelse i en studie hvis:

• Å fortsette i studien kan skade spedbarnet
• Studiet er stoppet.

Kliniske data vil bli innhentet og registrert ved å bruke enten 1) elektroniske kliniske forskningsskjemaer (eCRF-er) som er lastet inn på mobile nettbrett eller 2) papirskjemaer. Informasjonen som vil bli innhentet inkluderer spørreskjemaer, sykehistorie, fysiske undersøkelsesfunn, detaljer om EIMC-prosedyren og kliniske oppfølgingsparametere. Når en eCRF er fullført, vil dataene bli kryptert på innsamlingsenhetene og sendt via en sikker tilkobling til databaseserveren. Ingen kopi av informasjonen blir liggende på den elektroniske enheten etter at den er overført til databaseserveren. Dette vil sikre at det ikke vil være noen risiko for uautorisert tilgang til dataene selv i tilfelle feilplassering av enheten. Alle apparater som skal brukes til å samle inn data skal ved avslutning av dagens aktivitet låses inn i studieskapene i et låst rom. Alle elektroniske data vil bli sikkerhetskopiert på papir, og sikkerheten ivaretas ved å lagre dataene i et låst skap. Datatilgang vil kun gis til primærforskere eller deres utpekte, og datasettet vil kun bli brukt til forskningsspørsmålet som stilles.

Skjemaer for informert samtykke og deltakerkontaktinformasjon vil ikke innhentes ved hjelp av elektroniske medier, men vil i stedet innhentes ved hjelp av skriftlige skjemaer som vil bli lagret i låste skap på studiestedene.

-Pilotfase En total prøvestørrelse på 460 kvalifiserte spedbarn i Kenya, 460 kvalifiserte spedbarn i Uganda og 460 kvalifiserte spedbarn i Tanzania vil bli registrert, forutsatt vellykket rekruttering og oppfølging av totalt 1200 (87 %) pasienter, eller 400 pasienter per land. Den forventede opptjeningsprosenten er 115 spedbarn per måned i de tre landene. Spedbarn vil bli randomisert på en 1:1-måte ved å bruke en randomiseringsprogramvare til EIMC med ShangRing eller Mogen-klemmen, noe som resulterer i at 200 spedbarn får ShangRing-omskjæring og 200 får Mogen-klemme per sted.

Denne prøvestørrelsen overskrider anbefalingene fra Verdens helseorganisasjon for den komparative utprøvingskomponenten av den kliniske evalueringen av MC-enheter, som er basert på en evne til å utelukke en uønsket hendelse (AE) rate på omtrent 5 % eller mer med en ny bruk av en enhet som allerede har vist seg å være tidligere trygg i en større gruppe menn i randomiserte kontrollerte studier (RCT) og demonstrasjonsstudier. Det primære endepunktet vil være sikkerhet som bestemmes av frekvensen av moderate til alvorlige bivirkninger ved bruk av en intensjon om å behandle-analyse.

Prøvestørrelsesbegrunnelse: Målet med denne studien er å bestemme om AE-frekvensen ved bruk av ShangRing ikke er dårligere enn Mogen-klemmen. Kontrollarmen er Mogen-klemmen og forventet moderat/alvorlig AE-rate er 2 %. Det antas at fordelene med ShangRing når det gjelder bekvemmelighet og aksept vil tillate en ikke-mindreverdighetsmargin på 2 % (absolutt). En prøvestørrelse på 1200 spedbarn (600 per arm), med én formell midlertidig analyse for nytteløshet, har omtrent 80 % kraft med en (ensidig) alfa = 0,05. Nullhypotesen for ikke-inferioritetstesten er at den moderate/alvorlige AE-raten for ShangRing er minst 2 % (absolutt) høyere enn Mogen-klemmen, som antas å være 2 %. Den alternative hypotesen er at hastigheten til ShangRingen er mindre enn 2 % større enn Mogen-klemmen.

-Feltstudie WHO anbefaler at feltstudiekomponenten i klinisk vurdering involverer minst 500 klienter per land i to land med tiltenkt bruk. Som sådan vil vi sikte på å rekruttere maksimalt 600 spedbarn i Kenya, 600 spedbarn i Uganda og 600 spedbarn i Tanzania, forutsatt vellykket rekruttering og oppfølging av totalt 1500 (83 %) pasienter, eller 500 pasienter per land. Når totalt 500 spedbarn har fullført oppfølging i hvert land, vil rekrutteringen stoppe ettersom den nødvendige prøvestørrelsen da er oppnådd.

Begrunnelse for prøvestørrelse: En prøvestørrelse på 1500 pasienter vil ha en 95 % konfidensintervall-margin-of-error på 0,007 til 0,010 for moderat/alvorlig AE-frekvensestimat, forutsatt at den observerte frekvensen er mellom 0,02 og 0,04. Dette gir tilstrekkelig presisjon for estimatet av den alvorlige AE-frekvensen for å ta avgjørelser om hvorvidt denne enheten er sikker når den brukes i felt.

AE-er vil være forhåndsspesifisert basert på WHO/JHPIEGO-definisjoner av arten og alvorlighetsgraden av AE, og klassifisert som relatert eller ikke-relatert til EIMC.

-Statistiske betraktninger og dataanalyse AE-rater, smertekontroll, sårtilheling og foreldre/leverandør-tilfredshet mellom grupper vil bli sammenlignet ved bruk av kjikvadrat-tester, to-gruppe-t-tester. Hvis variabelfordelingene bryter med de underliggende forutsetningene til disse testene, vil de tilsvarende ikke-parametriske testene bli brukt (f.eks. Wilcoxon rangsumtest, Fishers eksakte test). Analyser vil være for alle nettsteder, og stedsspesifikke. Multivariable modeller vil bli brukt for å justere for ubalanser i baseline-karakteristikker som er signifikante ved p<0,10 ved bruk av logistisk regresjon for å estimere justerte oddsratioer av moderate/alvorlige AE etter arm. For utfall med en insidens <10 %, vil den modifiserte Poisson-regresjonen bli brukt til å estimere justerte prevalensrater.

En formell interimsanalyse vil bli gjennomført etter at 200 omskjæringer er gjennomført. Analysen vil kun være for nytteløshet. Dersom det etter at 200 spedbarn er påmeldt og fulgt i 42 dager blir funnet at (ikke-underordnet) p-verdien er 0,97 eller høyere (tilsvarer en z-statistikk på 1,91 eller høyere) vil forsøket bli anbefalt å stoppe pga. nytteløshet.