Utvärdering av ShangRing vs. Mogen Clamp for Early Infant Manle Circumcision (EIMC) i Afrika söder om Sahara

Manlig omskärelse (MC) har visat sig minska hiv-incidensen hos män med 50-60 % i tre randomiserade studier, och observationsstudier av män omskurna i spädbarnsåldern eller barndomen har visat långsiktigt skydd mot hiv-förvärv i vuxen ålder. MC minskar också risken för humant papillomvirus, herpes simplex virus typ 2 hos män; och Trichomonas vaginalis och bakteriell vaginosisinfektioner hos deras kvinnliga partner, genital ulcersjukdom hos båda könen och minskar risken för livmoderhalscancer och peniscancer. Hos barn ger omskärelse också omedelbara fördelar genom att skydda mot urinvägsinfektioner, phimosis och balanit.

Även om hiv-prevention kan uppnås genom fortsatt uppskalning av MC hos ungdomar och vuxna, kommer långsiktig hållbarhet sannolikt att uppnås bättre genom tidig omskärelse av män (EIMC). EIMC är tekniskt enklare, säkrare och billigare jämfört med MC som utförs på äldre barn eller vuxna. Dessutom har EIMC fördelen av snabbare sårläkning och medför inte risken för för tidigt återupptagande av sexuell aktivitet innan fullständig sårläkning som har rapporterats hos 7 till 28 % av vuxna män efter omskärelse, vilket kan öka överföringen till kvinnliga partners. I flera afrikanska länder har EIMC-tjänster visat sig vara mycket acceptabla bland föräldrar och andra vårdgivare. De långsiktiga fördelarna med EIMC har fått experter att rekommendera befolkningsomfattande neonatal omskärelse, eftersom fördelarna som uppnås under ett barns liv i hög grad uppväger alla korta -termisk risk, och att skjuta upp omskärelse till vuxen ålder riskerar barnet att drabbas av sjukdom innan ingreppet kan utföras. Trots dessa fördelar har EIMC inte nämnvärt distribuerats i afrikanska länder. En del av hindret för en bredare användning av EIMC härrör från bristen på utbildade leverantörer och resurser i Afrika söder om Sahara. Enhetsassisterad MC har därför föreslagits för att förenkla proceduren, möjliggöra säker uppgiftsförskjutning och minska bördan för vårdgivare, vilket ökar tillgängligheten av EIMC-tjänster. Medan flera enheter för närvarande används för patienter i olika åldrar, skulle användningen av en enda enhet som endast kräver lokalbedövning i alla åldersintervall dramatiskt förenkla logistiken i försörjningskedjan, effektivisera personalutbildningen och framför allt förbättra patientens/förälders acceptans och efterfrågan.

Denna studie syftar till att uppnå tre huvudmål. Först skulle studien utvärdera säkerheten hos ShangRing vs. Mogen-klämman för EIMC. ShangRing är den enda MC-enheten som kräver lokalbedövning som kan användas i alla åldersintervall från nyfödda till vuxna; dess användning skulle dramatiskt förenkla logistiken i försörjningskedjan, effektivisera personalutbildningen och framför allt förbättra patientens/förälders acceptans och efterfrågan. Mogen-klämman är en redan existerande enhet som redan används för EIMC i Afrika och kommer att fungera som en viktig jämförelse. Användningen av en EIMC-enhet som möjliggör säker uppgiftsförskjutning skulle möjliggöra integrering av omskärelsetjänster i redan existerande infrastruktur för mödra- och barnhälsovård (MCH) och skulle därigenom ytterligare underlätta snabb uppskalning av MC-tjänster i hela Afrika. En penismikrobiomstudie kommer också att utföras för att bättre förstå spektrumet av bakterier som fanns vid tidpunkten för EIMC. Därefter försöker studien fastställa om enhetsdriven EIMC kan integreras säkert och effektivt i MCH-tjänster som en metod för att främja efterfrågan. Eftersom länder söder om Sahara har distribuerat MC-tjänster på nationell basis, har frågan om otillräcklig patientefterfrågan börjat få en större framträdande plats som ett hinder för att uppnå målet på 20,8 miljoner MC som föreslagits av Världshälsoorganisationen (WHO) och Joint FN:s program för hiv/aids (UNAIDS). Studien kommer därför att undersöka EIMC:s förmåga att stimulera efterfrågan på omskärelse genom MCH-tjänster samt identifiera potentiella hinder och strategier för en mer omfattande programmatisk utrullning. Slutligen kommer studien också att försöka bedöma den ekonomiska bördan av enhetsdriven EIMC. I ett sammanhang med begränsade resurser kommer förståelsen av den ekonomiska bördan av ett enhetsdrivet EIMC-program att vara avgörande för att fastställa dess långsiktiga genomförbarhet och hållbarhet i Afrika söder om Sahara.

Alla försökspersoner kommer att rekryteras för studien på följande utsedda studieplatser:

Kenya: Homa Bay County Teaching and Referral Hospital, Homa bay; Jaramaogi Oginga Odinga Teaching and Referral sjukhus, Kisumu County; Nyanza Reproductive Health Society - UNIM Research and Training Center (URTC) på området för Lumumba sub-County Hospital, Kisumu County.

Tanzania: Iringa Regional Referral Hospital, Iringa; Ilulu sjukhus, Ilula; Mafinga sjukhus, Mafinga; Ngome Health Center, Iringa.

Uganda: Rakai District Hospital, Rakai; Kalisizo sjukhus, Kyotera; Kakuuto Health Center IV, Kyotera; Lyantonde District Hospital, Lyantonde, Masaka Regional Referral Hospital, Masaka.

Försökspersonerna kommer att registreras för att delta i studien genom sina föräldrar/lagligt godtagbara representanter (LAR) som kommer att behöva underteckna ett informerat samtycke efter att de samtyckt till registreringen av deras spädbarn. Föräldrar/LAR bekantas först med procedurerna och förses med information om riskerna och fördelarna med EIMC med hjälp av WHO/JHPIEGOs riktlinjer.

Varje spädbarn kommer att registreras i denna studie under totalt 42 dagar i pilotfasen och 28 dagar i fältstudien (eller längre om sårläkningen är ofullständig). Omskärelse kommer att äga rum på dag 0, och veckovisa uppföljningsbesök kommer att genomföras tills fullständig sårläkning är dokumenterad för pilotstudien. För fältstudien kommer uppföljning endast att ske dag 7 och 28, med ytterligare uppföljningsbesök om fullständig sårläkning inte har uppnåtts.

Deltagande i denna studie är frivilligt. Alla föräldrar/LAR är fria att avbryta sitt barns deltagande när som helst. När ytterligare deltagande i studien inte önskas, även när ringen fortfarande är på, kommer behandlingen att ges som om barnet var med i studien. Dock uppmuntras deltagande under hela studiens längd tills barnet är helt läkt.

Studieläkaren eller dennes företrädare kan stoppa ett spädbarns deltagande i en studie om:

• Att fortsätta i studien kan skada barnet
• Studien stoppas.

Klinisk data kommer att erhållas och registreras med antingen 1) elektroniska kliniska forskningsformulär (eCRF) som laddas på mobila surfplattor eller 2) pappersformulär. Informationen som kommer att erhållas inkluderar frågeformulär, medicinsk historia, fysiska undersökningsfynd, detaljer om EIMC-proceduren och kliniska uppföljningsparametrar. När en eCRF är klar kommer data att krypteras på insamlingsenheterna och skickas via en säker anslutning till databasservern. Ingen kopia av informationen kommer att finnas kvar på den elektroniska enheten efter att den har överförts till databasservern. Detta säkerställer att det inte finns någon risk för obehörig åtkomst till data även i händelse av felplacering av enheten. Alla apparater som kommer att användas för att samla in data ska efter avslutad dagens aktivitet låsas in i studieskåpen i ett låst rum. All elektronisk data kommer att säkerhetskopieras på papper och säkerheten säkerställs genom att data lagras i ett låst skåp. Dataåtkomst kommer endast att ges till primära forskare eller deras utsedda, och datamängden kommer endast att användas för den ställda forskningsfrågan.

Informerat samtycke och deltagarnas kontaktuppgifter kommer inte att erhållas med hjälp av elektroniska medier utan kommer istället att erhållas med hjälp av skriftliga formulär som kommer att förvaras i låsta skåp på studieplatserna.

-Pilotfas En total urvalsstorlek på 460 berättigade spädbarn i Kenya, 460 berättigade spädbarn i Uganda och 460 berättigade spädbarn i Tanzania kommer att registreras, förutsatt framgångsrik rekrytering och uppföljning av totalt 1 200 (87 %) patienter, eller 400 patienter per land. Den förväntade intjäningsgraden är 115 spädbarn per månad i de tre länderna. Spädbarn kommer att randomiseras på ett 1:1-sätt med hjälp av en randomiseringsprogramvara till EIMC med ShangRing eller Mogen-klämman, vilket resulterar i att 200 spädbarn får ShangRing-omskärelse och 200 får Mogen-klämma per plats.

Denna urvalsstorlek överstiger rekommendationerna från Världshälsoorganisationen för den jämförande prövningskomponenten av den kliniska utvärderingen av MC-enheter, som är baserad på en förmåga att utesluta en biverkningsfrekvens (AE) på cirka 5 % eller mer med en ny användning av en apparat som redan har visat sig vara tidigare säker i en större grupp män i randomiserade kontrollerade studier (RCT) och demonstrationsstudier. Det primära effektmåttet kommer att vara säkerhet som bestäms av frekvensen av måttliga till svåra biverkningar med en intention to treat-analys.

Motivering för provstorlek: Målet med denna studie är att avgöra om AE-hastigheten med ShangRing inte är sämre än Mogen-klämman. Kontrollarmen är Mogen-klämman och den förväntade måttliga/svåra AE-frekvensen är 2 %. Det anses att fördelarna med ShangRing när det gäller bekvämlighet och acceptans kommer att tillåta en icke-underlägsenhetsmarginal på 2% (absolut). En provstorlek på 1200 spädbarn (600 per arm), med en formell interimsanalys för meningslöshet, har cirka 80 % kraft med en (ensidig) alfa = 0,05. Nollhypotesen för non-inferioritetstestet är att den måttliga/svåra AE-frekvensen för ShangRing är minst 2 % (absolut) högre än den för Mogen-klämman, som antas vara 2 %. Den alternativa hypotesen är att hastigheten för ShangRingen är mindre än 2% större än Mogen-klämman.

-Fältstudie WHO rekommenderar att fältstudiekomponenten i klinisk bedömning involverar minst 500 klienter per land i två länder för avsedd användning. Som sådan kommer vi att sträva efter att rekrytera maximalt 600 spädbarn i Kenya, 600 spädbarn i Uganda och 600 spädbarn i Tanzania, förutsatt framgångsrik rekrytering och uppföljning av totalt 1500 (83%) patienter, eller 500 patienter per land. När totalt 500 spädbarn har slutfört uppföljningen i varje land kommer rekryteringen att upphöra eftersom den nödvändiga urvalsstorleken då hade uppnåtts.

Motivering för provstorlek: En urvalsstorlek på 1500 patienter kommer att ha en 95 % konfidensintervall på 0,007 till 0,010 för skattningen av måttlig/svår AE-frekvens, förutsatt att den observerade frekvensen är mellan 0,02 och 0,04. Detta ger tillräcklig precision för uppskattningen av den allvarliga AE-frekvensen för att kunna fatta beslut om huruvida denna enhet är säker när den används i fält.

Biverkningar kommer att vara fördefinierade baserat på WHO/JHPIEGOs definitioner av biverkningarnas art och svårighetsgrad och klassificeras som relaterade eller orelaterade till EIMC.

-Statistiska överväganden och dataanalys AE-frekvenser, smärtkontroll, sårläkning och förälder/försörjarbelåtenhet mellan grupper kommer att jämföras med hjälp av chi-kvadrat-tester, två-grupps t-tester. Om variabelfördelningarna bryter mot de underliggande antagandena för dessa tester kommer motsvarande icke-parametriska test att användas (t.ex. Wilcoxon rangsummetest, Fishers exakta test). Analyserna kommer att vara för alla webbplatser och platsspecifika. Multivariabla modeller kommer att användas för att justera för obalanser i baslinjekarakteristika som är signifikanta vid p<0,10 med hjälp av logistisk regression för att uppskatta justerade oddskvoter för måttliga/svåra AE efter arm. För utfall med en incidens <10 % kommer den modifierade Poisson-regressionen att användas för att uppskatta justerade prevalenskvoter.

En formell interimsanalys kommer att genomföras efter att 200 omskärelser har genomförts. Analysen är endast för meningslöshet. Om det efter att 200 spädbarn har inskrivits och följts under 42 dagar visar sig att (icke-underlägsenhet) p-värdet är 0,97 eller högre (motsvarande en z-statistik på 1,91 eller högre) kommer försöket att rekommenderas att stoppa p.g.a. meningslöshet.