Évaluation de la pince ShangRing par rapport à la pince Mogen pour la circoncision masculine précoce (EIMC) en Afrique subsaharienne

Il a été démontré que la circoncision masculine (MC) réduit l'incidence du VIH chez les hommes de 50 à 60 % dans trois essais randomisés, et des études observationnelles d'hommes circoncis dans la petite enfance ou l'enfance ont montré une protection à long terme contre l'acquisition du VIH à l'âge adulte. MC réduit également le risque de virus du papillome humain, virus de l'herpès simplex de type 2 chez les hommes ; et Trichomonas vaginalis et les infections bactériennes de la vaginose chez leurs partenaires féminines, les ulcères génitaux chez les deux sexes, et réduit le risque de cancers du col de l'utérus et du pénis. Chez les enfants, la circoncision offre également des avantages immédiats en protégeant contre les infections des voies urinaires, le phimosis et la balanite.

Bien que la prévention du VIH puisse être obtenue grâce à l'intensification continue de la CM chez les adolescents et les adultes, la durabilité à long terme sera probablement mieux réalisée grâce à la circoncision masculine précoce (EIMC). L'EIMC est techniquement plus simple, plus sûre et moins coûteuse que la MC réalisée chez des enfants plus âgés ou des adultes. De plus, l'EIMC a l'avantage d'une cicatrisation plus rapide des plaies et ne comporte pas le risque de reprise prématurée de l'activité sexuelle avant la cicatrisation complète des plaies qui a été signalée chez 7 à 28% des hommes adultes après la circoncision, ce qui peut augmenter la transmission aux partenaires féminines. Dans plusieurs pays africains, les services EIMC se sont avérés très acceptables parmi les parents et les autres soignants. -risques à long terme et retarder la circoncision jusqu'à l'âge adulte expose l'enfant au risque de contracter la maladie avant que la procédure puisse être effectuée. Malgré ces avantages, cependant, l'EIMC n'a pas été déployé de manière significative dans les pays africains. Une partie de l'obstacle à une utilisation plus large de l'EIMC provient de la rareté des prestataires formés et des ressources en Afrique subsaharienne. La MC assistée par dispositif a donc été proposée pour simplifier la procédure, permettre un transfert de tâches en toute sécurité et réduire la charge des prestataires de soins de santé, augmentant ainsi la disponibilité des services EIMC. Alors que plusieurs appareils sont actuellement utilisés pour des patients d'âges divers, l'utilisation d'un seul appareil ne nécessitant qu'une anesthésie topique pour toutes les tranches d'âge simplifierait considérablement la logistique de la chaîne d'approvisionnement, rationaliserait la formation du personnel et, surtout, améliorerait l'acceptabilité des patients/parents et la demande.

Cette étude vise à atteindre trois objectifs majeurs. Premièrement, l'étude évaluerait la sécurité du ShangRing par rapport à la pince Mogen pour l'EIMC. Le ShangRing est le seul appareil MC nécessitant une anesthésie topique pouvant être utilisé dans toutes les tranches d'âge, des nouveau-nés aux adultes ; son utilisation simplifierait considérablement la logistique de la chaîne d'approvisionnement, rationaliserait la formation du personnel et, surtout, améliorerait l'acceptabilité des patients/parents et l'adoption de la demande. La pince Mogen est un dispositif préexistant déjà utilisé pour l'EIMC en Afrique et servira de comparateur important. L'utilisation d'un dispositif EIMC qui permet un transfert de tâches en toute sécurité permettrait l'intégration des services de circoncision dans l'infrastructure préexistante des services de santé maternelle et infantile (SMI) et faciliterait ainsi davantage la mise à l'échelle rapide des services de CM dans toute l'Afrique. Une étude du microbiome du pénis sera également réalisée pour mieux comprendre le spectre des bactéries présentes au moment de l'EIMC. Ensuite, l'étude tente de déterminer si l'EIMC piloté par l'appareil peut être intégré de manière sûre et efficace dans les services MCH en tant que méthode pour promouvoir la création de la demande. Alors que les pays subsahariens ont déployé des services de MC à l'échelle nationale, la question de l'insuffisance de la demande des patients a commencé à prendre de plus en plus d'importance en tant qu'obstacle à la réalisation de l'objectif de 20,8 millions de MC tel que proposé par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et le Joint Programme des Nations Unies sur le VIH/SIDA (ONUSIDA). L'étude examinera donc la capacité de l'EIMC à stimuler la demande de circoncision par le biais des services de SMI ainsi qu'à identifier les obstacles potentiels et les stratégies pour un déploiement programmatique à plus grande échelle. Enfin, l'étude tentera également d'évaluer le fardeau économique de l'EIMC piloté par l'appareil. Dans un contexte de ressources limitées, comprendre le fardeau économique d'un programme EIMC piloté par des dispositifs sera essentiel pour déterminer sa faisabilité et sa durabilité à long terme en Afrique subsaharienne.

Tous les sujets seront recrutés pour l'étude dans les sites d'étude désignés suivants :

Kenya : Homa Bay County Teaching and Referral Hospital, Homa Bay ; Hôpital d'enseignement et de référence de Jaramaogi Oginga Odinga, comté de Kisumu ; Nyanza Reproductive Health Society - UNIM Research and Training Center (URTC) sur le terrain de l'hôpital du sous-comté de Lumumba, comté de Kisumu.

Tanzanie : Hôpital régional de référence d'Iringa, Iringa ; Hôpital d'Ilulu, Ilula ; Hôpital de Mafinga, Mafinga ; Centre de santé de Ngome, Iringa.

Ouganda : Rakai District Hospital, Rakai ; Hôpital de Kalisizo, Kyotera ; Centre de santé de Kakuuto IV, Kyotera ; Hôpital de district de Lyantonde, Lyantonde, Hôpital régional de référence de Masaka, Masaka.

Les sujets seront inscrits pour participer à l'étude par l'intermédiaire de leurs parents/représentants légalement acceptables (LAR) qui devront signer un consentement éclairé après avoir accepté l'inscription de leur enfant. Les parents / LAR sont d'abord familiarisés avec les procédures et reçoivent des informations sur les risques et les avantages de l'EIMC en utilisant les directives de l'OMS / JHPIEGO.

Chaque nourrisson sera inscrit à cette étude pour un total de 42 jours dans la phase pilote et 28 jours dans l'étude sur le terrain (ou plus si la cicatrisation est incomplète). La circoncision aura lieu le jour 0 et des visites de suivi hebdomadaires seront effectuées jusqu'à ce que la cicatrisation complète de la plaie soit documentée pour l'étude pilote. Pour l'étude sur le terrain, le suivi aura lieu les jours 7 et 28 uniquement, avec des visites de suivi supplémentaires si la cicatrisation complète de la plaie n'a pas été obtenue.

La participation à cette étude est volontaire. Tout parent/LAR est libre d'interrompre la participation de son enfant à tout moment. Lorsqu'une participation supplémentaire à l'étude n'est pas souhaitée, même si l'anneau est toujours en place, le traitement sera administré comme si le nourrisson participait à l'étude. Cependant, la participation pendant toute la durée de l'étude est encouragée jusqu'à ce que le nourrisson soit complètement guéri.

Le médecin de l'étude ou son délégué peut arrêter la participation d'un nourrisson à une étude si :

• Poursuivre l'étude pourrait nuire au nourrisson
• L'étude est arrêtée.

Les données cliniques seront obtenues et enregistrées en utilisant soit 1) des formulaires électroniques de recherche clinique (eCRF) chargés sur des tablettes mobiles, soit 2) des formulaires papier. Les informations qui seront obtenues comprennent des questionnaires, les antécédents médicaux, les résultats de l'examen physique, les détails de la procédure EIMC et les paramètres de suivi clinique. Une fois qu'un eCRF est terminé, les données seront cryptées sur les dispositifs de collecte et soumises via une connexion sécurisée au serveur de base de données. Aucune copie des informations ne sera laissée sur l'appareil électronique après leur transfert vers le serveur de la base de données. Cela garantira qu'il n'y aura aucun risque d'accès non autorisé aux données, même en cas d'égarement de l'appareil. Tous les appareils qui seront utilisés pour recueillir des données doivent, à la fin de l'activité de la journée, être enfermés dans les armoires d'étude dans une pièce verrouillée. Toutes les données électroniques seront sauvegardées sur papier et la sécurité sera assurée en stockant les données dans une armoire verrouillée. L'accès aux données ne sera fourni qu'aux chercheurs principaux ou à leurs délégués, et l'ensemble de données ne sera utilisé que pour la question de recherche posée.

Les formulaires de consentement éclairé et les coordonnées des participants ne seront pas obtenus à l'aide de médias électroniques, mais seront plutôt obtenus à l'aide de formulaires écrits qui seront conservés dans des armoires verrouillées sur les sites d'étude.

- Phase pilote Un échantillon total de 460 nourrissons éligibles au Kenya, 460 nourrissons éligibles en Ouganda et 460 nourrissons éligibles en Tanzanie sera inscrit, en supposant un recrutement et un suivi réussis d'un total de 1200 (87%) patients, ou 400 patients par pays. Le taux d'accroissement prévu est de 115 nourrissons par mois dans les trois pays. Les nourrissons seront randomisés de manière 1: 1 à l'aide d'un logiciel de randomisation vers EIMC avec le ShangRing ou la pince Mogen, ce qui fera que 200 nourrissons recevront la circoncision ShangRing et 200 recevront la pince Mogen par site.

Cette taille d'échantillon dépasse les recommandations de l'Organisation mondiale de la santé pour la composante d'essai comparatif de l'évaluation clinique des dispositifs MC, qui est basée sur une capacité à exclure un taux d'événements indésirables (EI) d'environ 5 % ou plus avec une nouvelle utilisation d'un dispositif qui s'est déjà révélé sûr dans un groupe plus important d'hommes dans le cadre d'essais contrôlés randomisés (ECR) et d'études de démonstration. Le critère d'évaluation principal sera l'innocuité déterminée par le taux d'EI modérés à graves à l'aide d'une analyse en intention de traiter.

Justification de la taille de l'échantillon : Le but de cette étude est de déterminer si le taux d'EI avec ShangRing n'est pas inférieur à celui de la pince Mogen. Le bras de contrôle est la pince de Mogen et le taux d'EI modéré/sévère prévu est de 2 %. On estime que les avantages de ShangRing en termes de commodité et d'acceptabilité permettront une marge de non-infériorité de 2% (absolue). Une taille d'échantillon de 1200 nourrissons (600 par bras), avec une analyse intermédiaire formelle pour la futilité, a une puissance d'environ 80 % avec un alpha (unilatéral) = 0,05. L'hypothèse nulle pour le test de non-infériorité est que le taux d'EI modéré/sévère pour le ShangRing est d'au moins 2 % (absolu) supérieur à celui de la pince de Mogen, qui est supposé être de 2 %. L'hypothèse alternative est que le taux du ShangRing est inférieur de 2% supérieur à celui de la pince Mogen.

-Étude sur le terrain L'OMS recommande que la composante d'étude sur le terrain de l'évaluation clinique implique au moins 500 clients par pays dans deux pays d'utilisation prévue. Ainsi, nous viserons à recruter un maximum de 600 nourrissons au Kenya, 600 nourrissons en Ouganda et 600 nourrissons en Tanzanie, en supposant un recrutement et un suivi réussis d'un total de 1 500 (83 %) patients, soit 500 patients par pays. Une fois qu'un total de 500 nourrissons auront terminé le suivi dans chaque pays, le recrutement s'arrêtera car la taille d'échantillon nécessaire aura alors été atteinte.

Justification de la taille de l'échantillon : Un échantillon de 1 500 patients aura une marge d'erreur d'intervalle de confiance à 95 % de 0,007 à 0,010 pour l'estimation du taux d'EI modéré/sévère, en supposant que le taux observé est compris entre 0,02 et 0,04. Cela fournit une précision adéquate pour l'estimation du taux d'EI sévère afin de prendre des décisions quant à savoir si cet appareil est sûr lorsqu'il est utilisé sur le terrain.

Les EI seront pré-spécifiés sur la base des définitions OMS/JHPIEGO de la nature et de la gravité des EI, et classés comme liés ou non liés à l'EIMC.

-Considérations statistiques et analyse des données Les taux d'EI, le contrôle de la douleur, la cicatrisation des plaies et la satisfaction des parents/prestataires entre les groupes seront comparés à l'aide de tests du chi carré et de tests t à deux groupes. Si les distributions variables violent les hypothèses sous-jacentes de ces tests, les tests non paramétriques correspondants seront utilisés (par ex. test de somme des rangs de Wilcoxon, test exact de Fisher). Les analyses porteront sur tous les sites et seront spécifiques à chaque site. Des modèles multivariables seront utilisés pour ajuster les déséquilibres dans les caractéristiques de base significatives à p<0,10 en utilisant la régression logistique pour estimer les rapports de cotes ajustés des EI modérés/sévères par bras. Pour les résultats avec une incidence < 10 %, la régression de Poisson modifiée sera utilisée pour estimer les rapports de taux de prévalence ajustés.

Une analyse intermédiaire formelle sera effectuée après que 200 circoncisions auront été effectuées. L'analyse sera pour la futilité seulement. Si après 200 nourrissons ont été inscrits et suivis pendant 42 jours, il s'avère que la valeur p (de non-infériorité) est de 0,97 ou plus (correspondant à une statistique z de 1,91 ou plus), il sera recommandé d'arrêter l'essai en raison de futilité.