Avaliação do ShangRing vs. Mogen Clamp para Circuncisão Infantil Masculina Precoce (EIMC) na África Subsaariana

A circuncisão masculina (MC) demonstrou reduzir a incidência de HIV em homens em 50-60% em três ensaios randomizados, e estudos observacionais de homens circuncidados na infância mostraram proteção a longo prazo contra a aquisição do HIV na idade adulta. MC também reduz o risco de vírus do papiloma humano, vírus herpes simplex tipo 2 em homens; e Trichomonas vaginalis e infecções por vaginose bacteriana em suas parceiras, úlcera genital em ambos os sexos e reduz o risco de câncer cervical e peniano. Em crianças, a circuncisão também oferece benefícios imediatos ao proteger contra infecções do trato urinário, fimose e balanite.

Embora a prevenção do HIV possa ser alcançada por meio da expansão contínua de MC em adolescentes e adultos, a sustentabilidade a longo prazo provavelmente será melhor alcançada por meio da circuncisão masculina infantil precoce (EIMC). O EIMC é tecnicamente mais simples, seguro e barato em comparação com o MC realizado em crianças mais velhas ou adultos. Além disso, o EIMC tem o benefício de uma cicatrização mais rápida das feridas e não acarreta o risco de retomada prematura da atividade sexual antes da cicatrização completa das feridas, o que foi relatado em 7 a 28% dos homens adultos após a circuncisão, o que pode aumentar a transmissão para as parceiras. Em vários países africanos, os serviços EIMC têm sido considerados altamente aceitáveis ​​entre os pais e outros cuidadores. - riscos a longo prazo e atrasar a circuncisão até a idade adulta coloca a criança em risco de aquisição de doenças antes que o procedimento possa ser realizado. Apesar dessas vantagens, no entanto, o EIMC não foi implantado significativamente nos países africanos. Parte da barreira para o uso mais amplo do EIMC decorre da escassez de provedores e recursos treinados na África subsaariana. A CM assistida por dispositivo foi, portanto, proposta para simplificar o procedimento, permitir a transferência segura de tarefas e reduzir a carga dos profissionais de saúde, aumentando assim a disponibilidade dos serviços EIMC. Embora vários dispositivos estejam atualmente em uso para pacientes de várias idades, o uso de um único dispositivo que exija apenas anestesia tópica em todas as faixas etárias simplificaria drasticamente a logística da cadeia de suprimentos, agilizaria o treinamento de pessoal e, o mais importante, aumentaria a aceitabilidade do paciente/pais e a aceitação da demanda.

Este estudo busca atingir três grandes objetivos. Primeiro, o estudo avaliaria a segurança do ShangRing versus o grampo Mogen para EIMC. O ShangRing é o único dispositivo MC que requer anestesia tópica e pode ser usado em todas as faixas etárias, desde recém-nascidos até adultos; seu uso simplificaria drasticamente a logística da cadeia de suprimentos, agilizaria o treinamento de pessoal e, o mais importante, aumentaria a aceitabilidade do paciente/pais e a aceitação da demanda. O grampo Mogen é um dispositivo pré-existente já em uso para EIMC na África e servirá como um importante comparador. A utilização de um dispositivo EIMC que permita a transferência segura de tarefas permitiria a integração dos serviços de circuncisão na infra-estrutura de serviços de saúde materno-infantil (MCH) pré-existente e, assim, facilitaria ainda mais a expansão rápida dos serviços de MC em toda a África. Um estudo do microbioma peniano também será realizado para entender melhor o espectro de bactérias presentes no momento do EIMC. Em seguida, o estudo tenta verificar se o EIMC orientado a dispositivos pode ser integrado com segurança e eficácia aos serviços MCH como um método para promover a criação de demanda. Como os países subsaarianos implantaram serviços de CM em nível nacional, a questão da demanda insuficiente de pacientes começou a ter maior destaque como uma barreira para atingir a meta de 20,8 milhões de CM proposta pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e pelo Joint Programa das Nações Unidas sobre HIV/AIDS (UNAIDS). O estudo examinará, portanto, a capacidade do EIMC de estimular a demanda por circuncisão por meio dos serviços MCH, bem como identificar possíveis barreiras e estratégias para implantação programática em escala mais ampla. Por fim, o estudo também tentará avaliar o ônus econômico do EIMC controlado por dispositivo. Em um contexto de recursos limitados, entender o ônus econômico de um programa EIMC orientado a dispositivos será fundamental para determinar sua viabilidade e sustentabilidade a longo prazo na África subsaariana.

Todos os indivíduos serão recrutados para o estudo nos seguintes locais de estudo designados:

Quênia: Hospital de Ensino e Referência do Condado de Homa Bay, baía de Homa; Jaramaogi Oginga Odinga Hospital de Ensino e Referência, Condado de Kisumu; Sociedade de Saúde Reprodutiva de Nyanza - Centro de Pesquisa e Treinamento da UNIM (URTC) nas dependências do Hospital Subcondado de Lumumba, Condado de Kisumu.

Tanzânia: Hospital Regional de Referência de Iringa, Iringa; Hospital Ilulu, Ilula; Hospital Mafinga, Mafinga; Ngome Health Center, Iringa.

Uganda: Hospital Distrital de Rakai, Rakai; Hospital Kalisizo, Kyotera; Kakuuto Health Center IV, Kyotera; Lyantonde District Hospital, Lyantonde, Masaka Regional Referral Hospital, Masaka.

Os indivíduos serão registrados para participar do estudo por meio de seus pais/representantes legalmente aceitáveis ​​(LARs), que deverão assinar um consentimento informado após concordarem com a inscrição de seu bebê. Os pais/LARs são primeiro familiarizados com os procedimentos e recebem informações sobre os riscos e benefícios do EIMC usando as diretrizes da OMS/JHPIEGO.

Cada criança será incluída neste estudo por um total de 42 dias na fase piloto e 28 dias no estudo de campo (ou mais se a cicatrização da ferida estiver incompleta). A circuncisão ocorrerá no dia 0 e serão realizadas visitas semanais de acompanhamento até que a cicatrização completa da ferida seja documentada para o estudo piloto. Para o estudo de campo, o acompanhamento ocorrerá apenas nos dias 7 e 28, com visitas adicionais de acompanhamento se a cicatrização completa da ferida não tiver sido alcançada.

A participação neste estudo é voluntária. Qualquer pai/LAR é livre para interromper a participação de seu bebê a qualquer momento. Quando não for desejada mais participação no estudo, mesmo enquanto o anel ainda estiver ligado, o tratamento será administrado como se a criança estivesse no estudo. No entanto, a participação durante todo o estudo é incentivada até que a criança esteja totalmente curada.

O médico do estudo ou seu designado pode interromper a participação de uma criança em um estudo se:

• Continuar no estudo pode prejudicar o bebê
• O estudo é interrompido.

Os dados clínicos serão obtidos e registrados usando 1) Formulários eletrônicos de pesquisa clínica (eCRFs) que são carregados em tablets móveis ou 2) formulários de papel. As informações que serão obtidas incluem questionários, histórico médico, achados do exame físico, detalhes do procedimento EIMC e parâmetros de acompanhamento clínico. Após a conclusão de uma eCRF, os dados serão criptografados nos dispositivos de coleta e enviados por meio de uma conexão segura ao servidor de banco de dados. Nenhuma cópia das informações será deixada no dispositivo eletrônico após a transferência para o servidor de banco de dados. Isso garantirá que não haja risco de acesso não autorizado aos dados, mesmo no caso de extravio do dispositivo. Todos os dispositivos que serão usados ​​para coletar dados devem, após a conclusão da atividade do dia, ser trancados nos gabinetes de estudo em uma sala trancada. Todos os dados eletrônicos serão copiados em papel e a segurança será garantida pelo armazenamento dos dados em um armário trancado. O acesso aos dados será fornecido apenas aos pesquisadores principais ou seus designados, e o conjunto de dados será usado apenas para a pergunta de pesquisa feita.

Os formulários de consentimento informado e as informações de contato dos participantes não serão obtidos por meio eletrônico, mas sim por meio de formulários escritos que serão armazenados em armários trancados nos locais do estudo.

-Fase Piloto Um tamanho de amostra total de 460 bebês elegíveis no Quênia, 460 bebês elegíveis em Uganda e 460 bebês elegíveis na Tanzânia serão inscritos, assumindo o recrutamento bem-sucedido e acompanhamento de um total de 1200 (87%) pacientes, ou 400 pacientes por país. A taxa de acúmulo prevista é de 115 bebês por mês nos três países. Os bebês serão randomizados de maneira 1:1 usando um software de randomização para EIMC com o ShangRing ou o grampo Mogen, resultando em 200 bebês recebendo circuncisão ShangRing e 200 recebendo grampo Mogen por local.

Esse tamanho de amostra excede as recomendações da Organização Mundial da Saúde para o componente de teste comparativo da avaliação clínica de dispositivos MC, que se baseia na capacidade de descartar uma taxa de evento adverso (EA) de cerca de 5% ou mais com um novo uso de um dispositivo que já demonstrou ser seguro anteriormente em um grupo maior de homens em ensaios clínicos randomizados (RCTs) e estudos de demonstração. O endpoint primário será a segurança conforme determinado pela taxa de EAs moderados a graves usando uma análise de intenção de tratar.

Justificativa do tamanho da amostra: O objetivo deste estudo é determinar se a taxa de EA usando ShangRing não é inferior à do grampo Mogen. O braço de controle é o grampo Mogen e a taxa de EA moderada/grave prevista é de 2%. Acredita-se que os benefícios do ShangRing em termos de conveniência e aceitabilidade permitirão uma margem de não inferioridade de 2% (absoluto). Um tamanho de amostra de 1.200 bebês (600 por braço), com uma análise interina formal para futilidade, tem aproximadamente 80% de poder com um alfa (unilateral) = 0,05. A hipótese nula para o teste de não inferioridade é que a taxa de EA moderado/grave para o ShangRing é pelo menos 2% (absoluto) maior que a do grampo Mogen, que se supõe ser 2%. A hipótese alternativa é que a taxa do ShangRing é menor que 2% maior que a do grampo Mogen.

-Estudo de campo A OMS recomenda que o componente de estudo de campo da avaliação clínica envolva pelo menos 500 clientes por país em dois países de uso pretendido. Como tal, pretendemos recrutar no máximo 600 bebês no Quênia, 600 bebês em Uganda e 600 bebês na Tanzânia, assumindo o recrutamento e acompanhamento bem-sucedidos de um total de 1.500 (83%) pacientes, ou 500 pacientes por país. Quando um total de 500 bebês tiver concluído o acompanhamento em cada país, o recrutamento será interrompido, pois o tamanho necessário da amostra será alcançado.

Justificativa do tamanho da amostra: Uma amostra de 1.500 pacientes terá uma margem de erro de intervalo de confiança de 95% de 0,007 a 0,010 para a estimativa da taxa de EA moderado/grave, assumindo que a taxa observada está entre 0,02 e 0,04. Isso fornece precisão adequada para a estimativa da taxa de EA grave, a fim de tomar decisões sobre se este dispositivo é seguro quando usado em campo.

Os EAs serão pré-especificados com base nas definições da OMS/JHPIEGO sobre a natureza e gravidade dos EAs e classificados como relacionados ou não relacionados ao EIMC.

- Considerações estatísticas e análise de dados As taxas de EA, controle da dor, cicatrização de feridas e satisfação dos pais/responsáveis ​​entre os grupos serão comparadas usando testes qui-quadrado, testes t de dois grupos. Se as distribuições de variáveis ​​violarem as suposições subjacentes a esses testes, serão usados ​​os testes não paramétricos correspondentes (por exemplo, Wilcoxon rank sum test, teste exato de Fisher). As análises serão para todos os sites e específicas do site. Modelos multivariáveis ​​serão usados ​​para ajustar desequilíbrios nas características basais significativas em p<0,10 usando regressão logística para estimar as razões de chances ajustadas de EAs moderados/graves por braço. Para desfechos com incidência <10%, a regressão de Poisson modificada será usada para estimar razões de taxas de prevalência ajustadas.

Uma análise interina formal será realizada após a conclusão de 200 circuncisões. A análise será apenas para futilidade. Se após 200 bebês terem sido inscritos e acompanhados por 42 dias, for descoberto que o valor p (não inferioridade) é 0,97 ou maior (correspondente a uma estatística z de 1,91 ou maior), o estudo será recomendado para parar devido a futilidade.