Evaluering af ShangRing vs. Mogen Clamp for tidlig omskæring af mænd (EIMC) i Afrika syd for Sahara

Mandlig omskæring (MC) har vist sig at reducere hiv-hyppigheden hos mænd med 50-60 % i tre randomiserede forsøg, og observationsstudier af mænd omskåret i spædbarn eller barndom har vist langsigtet beskyttelse mod hiv-tilegnelse i voksenalderen. MC reducerer også risikoen for humant papillomavirus, herpes simplex virus type 2 hos mænd; og Trichomonas vaginalis og bakteriel vaginoseinfektioner hos deres kvindelige partnere, kønssårsygdomme hos begge køn og reducerer risikoen for livmoderhals- og peniskræft. Hos børn giver omskæring også umiddelbare fordele ved at beskytte mod urinvejsinfektioner, phimosis og balanitis.

Selvom HIV-forebyggelse kan opnås gennem fortsat opskalering af MC hos unge og voksne, vil langsigtet bæredygtighed sandsynligvis blive bedre opnået gennem tidlig omskæring af mænd (EIMC). EIMC er teknisk enklere, sikrere og billigere sammenlignet med MC udført hos ældre børn eller voksne. Derudover har EIMC fordelen af ​​hurtigere sårheling og indebærer ikke risiko for for tidlig genoptagelse af seksuel aktivitet før fuldstændig sårheling, som er blevet rapporteret hos 7 til 28 % af voksne mænd efter omskæring, hvilket kan øge overførslen til kvindelige partnere. I flere afrikanske lande har EIMC-tjenester vist sig at være yderst acceptable blandt forældre og andre omsorgspersoner. De langsigtede fordele ved EIMC har fået eksperter til at anbefale befolkningsomfattende neonatal omskæring, da fordelene optjent i løbet af et barns liv i høj grad opvejer enhver kortvarig -varige risici, og forsinkelse af omskæring indtil voksenalderen bringer barnet i fare for sygdomstilegnelse, før indgrebet kan udføres. På trods af disse fordele er EIMC dog ikke blevet indsat væsentligt i afrikanske lande. En del af barrieren for bredere brug af EIMC stammer fra knapheden på uddannede udbydere og ressourcer i Afrika syd for Sahara. Enhedsassisteret MC er derfor blevet foreslået for at forenkle proceduren, muliggøre sikker opgaveskift og reducere byrden for sundhedsudbydere og dermed øge tilgængeligheden af ​​EIMC-tjenester. Mens flere enheder i øjeblikket er i brug til patienter i forskellige aldre, vil brugen af ​​en enkelt enhed, der kun kræver topisk bedøvelse på tværs af alle aldersgrupper, dramatisk forenkle logistikken i forsyningskæden, strømline personaleuddannelsen og vigtigst af alt øge patient/forældres accept og efterspørgselsoptagelse.

Denne undersøgelse søger at nå tre hovedmål. Først ville undersøgelsen evaluere sikkerheden af ​​ShangRing vs. Mogen-klemmen til EIMC. ShangRing er den eneste MC-enhed, der kræver topisk anæstesi, og som er i stand til at blive brugt på tværs af alle aldersgrupper fra nyfødte til voksne; dets brug ville dramatisk forenkle logistikken i forsyningskæden, strømline personaleuddannelsen og vigtigst af alt øge patient/forældres accept og efterspørgselsoptagelse. Mogen-klemmen er en allerede eksisterende enhed, der allerede er i brug for EIMC i Afrika og vil tjene som en vigtig komparator. Brugen af ​​en EIMC-enhed, der muliggør sikker opgaveskift, vil muliggøre integration af omskæringstjenester i eksisterende infrastruktur for mødre- og børnesundhed (MCH) og vil derved yderligere lette hurtig opskalering af MC-tjenester i hele Afrika. En penis mikrobiom undersøgelse vil også blive udført for bedre at forstå spektret af bakterier til stede på tidspunktet for EIMC. Dernæst forsøger undersøgelsen at fastslå, om enhedsdrevet EIMC sikkert og effektivt kan integreres i MCH-tjenester som en metode til at fremme efterspørgselsskabelse. Da lande syd for Sahara har indsat MC-tjenester på nationalt grundlag, er spørgsmålet om utilstrækkelig patientefterspørgsel begyndt at få større fremtræden som en barriere for at nå målet på 20,8 millioner MC som foreslået af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) og Joint FN's program for hiv/aids (UNAIDS). Undersøgelsen vil derfor undersøge EIMC's evne til at stimulere efterspørgslen efter omskæring gennem MCH-tjenester samt identificere potentielle barrierer og strategier for bredere programmatisk udrulning. Endelig vil undersøgelsen også forsøge at vurdere den økonomiske byrde ved enhedsdrevet EIMC. I en kontekst med begrænsede ressourcer vil forståelsen af ​​den økonomiske byrde af et enhedsdrevet EIMC-program være afgørende for at fastslå dets langsigtede gennemførlighed og bæredygtighed i Afrika syd for Sahara.

Alle forsøgspersoner vil blive rekrutteret til undersøgelsen på følgende udpegede studiesteder:

Kenya: Homa Bay County undervisnings- og henvisningshospital, Homa bay; Jaramaogi Oginga Odinga undervisnings- og henvisningshospital, Kisumu County; Nyanza Reproductive Health Society - UNIM Research and Training Center (URTC) på grund af Lumumba sub-County Hospital, Kisumu County.

Tanzania: Iringa Regional Referral Hospital, Iringa; Ilulu Hospital, Ilula; Mafinga Hospital, Mafinga; Ngome Health Center, Iringa.

Uganda: Rakai District Hospital, Rakai; Kalisizo Hospital, Kyotera; Kakuuto Health Center IV, Kyotera; Lyantonde District Hospital, Lyantonde, Masaka Regional Referral Hospital, Masaka.

Forsøgspersoner vil blive registreret til at deltage i undersøgelsen gennem deres forældre/juridisk acceptable repræsentanter (LAR'er), som vil blive forpligtet til at underskrive et informeret samtykke, efter at de accepterer tilmeldingen af ​​deres spædbarn. Forældre/LAR'er bliver først bekendt med procedurerne og forsynet med oplysninger om risici og fordele ved EIMC ved hjælp af WHO/JHPIEGO-retningslinjer.

Hvert spædbarn vil blive optaget i denne undersøgelse i i alt 42 dage i pilotfasen og 28 dage i feltundersøgelsen (eller længere, hvis sårheling er ufuldstændig). Omskæring vil finde sted på dag 0, og der vil blive gennemført ugentlige opfølgningsbesøg, indtil fuldstændig sårheling er dokumenteret for pilotstudiet. For feltstudiet vil opfølgning kun finde sted på dag 7 og 28, med yderligere opfølgningsbesøg, hvis fuldstændig sårheling ikke er opnået.

Deltagelse i denne undersøgelse er frivillig. Enhver forælder/LAR kan til enhver tid afbryde deres spædbarns deltagelse. Når yderligere deltagelse i undersøgelsen ikke ønskes, selv mens ringen stadig er tændt, vil behandlingen blive administreret, som om spædbarnet var i undersøgelsen. Dog opfordres til deltagelse i hele undersøgelsens længde, indtil spædbarnet er helt helbredt.

Undersøgelseslægen eller dennes udpegede kan stoppe et spædbarns deltagelse i en undersøgelse, hvis:

• At fortsætte i undersøgelsen kan skade spædbarnet
• Studiet er stoppet.

Kliniske data vil blive indhentet og registreret ved hjælp af enten 1) elektroniske kliniske forskningsformularer (eCRF'er), der er indlæst på mobile tablets eller 2) papirformularer. De oplysninger, der vil blive opnået, omfatter spørgeskemaer, sygehistorie, fysiske undersøgelsesfund, detaljer om EIMC-proceduren og kliniske opfølgningsparametre. Når en eCRF er gennemført, vil dataene blive krypteret på indsamlingsenhederne og sendt via en sikker forbindelse til databaseserveren. Ingen kopi af oplysningerne efterlades på den elektroniske enhed, efter at den er blevet overført til databaseserveren. Dette vil sikre, at der ikke vil være nogen risiko for uautoriseret adgang til dataene, selv i tilfælde af fejlplacering af enheden. Alle enheder, der skal bruges til at indsamle data, skal efter afslutning af dagens aktivitet låses inde i studieskabene i et aflåst rum. Alle elektroniske data vil blive sikkerhedskopieret på papir, og sikkerheden vil blive sikret ved at opbevare dataene i et aflåst skab. Dataadgang vil kun blive givet til primære forskere eller deres udpegede, og datasættet vil kun blive brugt til det stillede forskningsspørgsmål.

Formularer til informeret samtykke og deltagerkontaktoplysninger vil ikke blive indhentet ved hjælp af elektroniske medier, men vil i stedet blive indhentet ved hjælp af skriftlige formularer, der vil blive opbevaret i aflåste skabe på undersøgelsesstederne.

-Pilotfase En samlet stikprøvestørrelse på 460 kvalificerede spædbørn i Kenya, 460 berettigede spædbørn i Uganda og 460 berettigede spædbørn i Tanzania vil blive tilmeldt, forudsat vellykket rekruttering og opfølgning af i alt 1200 (87 %) patienter eller 400 patienter pr. land. Den forventede optjening er 115 spædbørn om måneden i de tre lande. Spædbørn vil blive randomiseret på en 1:1 måde ved hjælp af en randomiseringssoftware til EIMC med ShangRing eller Mogen klemmen, hvilket resulterer i, at 200 spædbørn modtager ShangRing omskæring og 200 modtager Mogen klemme pr. sted.

Denne stikprøvestørrelse overstiger anbefalingerne fra Verdenssundhedsorganisationen for den komparative forsøgskomponent af den kliniske evaluering af MC-enheder, som er baseret på en evne til at udelukke en uønsket hændelse (AE) rate på omkring 5 % eller mere med en ny anvendelse af en enhed, der allerede har vist sig at være tidligere sikker i en større gruppe mænd i randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) og demonstrationsundersøgelser. Det primære endepunkt vil være sikkerhed som bestemt af frekvensen af ​​moderate til svære bivirkninger ved brug af en intention to treat-analyse.

Prøvestørrelsesbegrundelse: Målet med denne undersøgelse er at bestemme, om AE-hastigheden ved brug af ShangRing ikke er ringere end den for Mogen-klemme. Kontrolarmen er Mogen-klemmen, og den forventede moderate/svære AE-rate er 2%. Det menes, at fordelene ved ShangRing i form af bekvemmelighed og accept vil tillade en ikke-mindreværdsmargin på 2% (absolut). En prøvestørrelse på 1200 spædbørn (600 pr. arm) med én formel foreløbig analyse for nytteløshed har ca. 80 % kraft med en (ensidig) alfa = 0,05. Nulhypotesen for non-inferioritetstesten er, at den moderate/svære AE-rate for ShangRingen er mindst 2 % (absolut) større end Mogen-klemmen, som antages at være 2 %. Den alternative hypotese er, at hastigheden af ​​ShangRingen er mindre end 2% større end Mogen-klemmen.

-Feltstudie WHO anbefaler, at feltundersøgelseskomponenten i klinisk vurdering involverer mindst 500 klienter pr. land i to lande, hvor de skal anvendes. Som sådan vil vi sigte mod at rekruttere maksimalt 600 spædbørn i Kenya, 600 spædbørn i Uganda og 600 spædbørn i Tanzania, forudsat vellykket rekruttering og opfølgning af i alt 1500 (83%) patienter, eller 500 patienter pr. land. Når i alt 500 spædbørn har gennemført opfølgning i hvert land, stopper rekrutteringen, da den nødvendige stikprøvestørrelse er blevet opnået.

Prøvestørrelsesbegrundelse: En prøvestørrelse på 1500 patienter vil have en 95 % konfidensintervalmargin-of-error på 0,007 til 0,010 for moderat/svær AE-hyppighedsestimat, forudsat at den observerede frekvens er mellem 0,02 og 0,04. Dette giver tilstrækkelig præcision til estimat af den alvorlige AE-frekvens for at træffe beslutninger om, hvorvidt denne enhed er sikker, når den bruges i marken.

AE'er vil blive forudspecificeret baseret på WHO/JHPIEGO definitioner af arten og sværhedsgraden af ​​AE'er og klassificeret som relateret eller ikke-relateret til EIMC.

-Statistiske overvejelser og dataanalyse AE-rater, smertekontrol, sårheling og forældre/leverandør-tilfredshed mellem grupper vil blive sammenlignet ved hjælp af chi-kvadrat-test, to-gruppe t-test. Hvis de variable fordelinger overtræder de underliggende antagelser for disse test, vil de tilsvarende ikke-parametriske test blive brugt (f.eks. Wilcoxon rangsumtest, Fishers eksakte test). Analyser vil være for alle websteder og stedspecifikke. Multivariable modeller vil blive brugt til at justere for ubalancer i baseline-karakteristika, der er signifikante ved p<0,10 ved hjælp af logistisk regression til at estimere justerede oddsforhold for moderate/svære AE'er efter arm. For udfald med en incidens <10 %, vil den modificerede Poisson-regression blive brugt til at estimere justerede prævalensrater.

En formel foreløbig analyse vil blive gennemført efter 200 omskæringer er gennemført. Analysen vil kun være til formålsløshed. Hvis det efter 200 spædbørn er blevet indskrevet og fulgt i 42 dage viser sig, at (ikke-mindreværds) p-værdien er 0,97 eller større (svarende til en z-statistik på 1,91 eller mere) vil forsøget blive anbefalet at stoppe pga. nytteløshed.