Ocena zacisku ShangRing w porównaniu z zaciskiem Mogen do obrzezania wczesnych niemowląt (EIMC) w Afryce Subsaharyjskiej

W trzech randomizowanych badaniach wykazano, że obrzezanie mężczyzn (MC) zmniejsza zachorowalność na HIV u mężczyzn o 50-60%, a badania obserwacyjne mężczyzn obrzezanych w niemowlęctwie lub dzieciństwie wykazały długoterminową ochronę przed zakażeniem wirusem HIV w wieku dorosłym. MC zmniejsza również ryzyko zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego, wirusem opryszczki pospolitej typu 2 u mężczyzn; i Trichomonas vaginalis oraz bakteryjnym zapaleniem pochwy u partnerek, chorobą wrzodową narządów płciowych u obu płci oraz zmniejsza ryzyko raka szyjki macicy i prącia. U dzieci obrzezanie zapewnia również natychmiastowe korzyści, chroniąc przed infekcjami dróg moczowych, stulejką i zapaleniem żołędzi.

Chociaż profilaktykę HIV można osiągnąć poprzez ciągłe zwiększanie skali MC u nastolatków i dorosłych, długoterminowa stabilność prawdopodobnie zostanie lepiej osiągnięta dzięki obrzezaniu chłopców we wczesnym okresie niemowlęcym (EIMC). EIMC jest technicznie prostsza, bezpieczniejsza i tańsza w porównaniu z MC wykonywaną u starszych dzieci lub dorosłych. Ponadto EIMC ma tę zaletę, że przyspiesza gojenie się ran i nie niesie ze sobą ryzyka przedwczesnego wznowienia aktywności seksualnej przed całkowitym wygojeniem się rany, co stwierdzono u 7 do 28% dorosłych mężczyzn po obrzezaniu, co może zwiększać przenoszenie wirusa na partnerki. W kilku krajach afrykańskich usługi EIMC zostały uznane za wysoce akceptowalne przez rodziców i innych opiekunów. Długoterminowe korzyści EIMC skłoniły ekspertów do zalecenia obrzezania noworodków w całej populacji, ponieważ korzyści narosłe przez całe życie dziecka znacznie przewyższają wszelkie krótkoterminowe ryzyko długoterminowe i opóźnianie obrzezania do dorosłości naraża dziecko na ryzyko nabycia choroby przed wykonaniem zabiegu. Jednak pomimo tych zalet EIMC nie został wdrożony w krajach afrykańskich na znaczną skalę. Część bariery dla szerszego wykorzystania EIMC wynika z niedoboru wyszkolonych usługodawców i zasobów w Afryce Subsaharyjskiej. Dlatego zaproponowano MC wspomagane urządzeniem, aby uprościć procedurę, umożliwić bezpieczne przenoszenie zadań i zmniejszyć obciążenie świadczeniodawców, zwiększając w ten sposób dostępność usług EIMC. Podczas gdy obecnie stosuje się kilka urządzeń dla pacjentów w różnym wieku, użycie jednego urządzenia wymagającego jedynie znieczulenia miejscowego we wszystkich przedziałach wiekowych radykalnie uprościłoby logistykę łańcucha dostaw, usprawniłoby szkolenie personelu, a co najważniejsze, zwiększyłoby akceptację pacjentów/rodziców i popyt.

Niniejsze badanie ma na celu osiągnięcie trzech głównych celów. Po pierwsze, badanie oceniłoby bezpieczeństwo ShangRing w porównaniu z zaciskiem Mogen dla EIMC. ShangRing to jedyne urządzenie MC wymagające znieczulenia miejscowego, które można stosować we wszystkich przedziałach wiekowych, od noworodków po dorosłych; jego użycie radykalnie uprościłoby logistykę łańcucha dostaw, usprawniłoby szkolenie personelu, a co najważniejsze, zwiększyłoby akceptację pacjentów/rodziców i popyt. Zacisk Mogen jest już istniejącym urządzeniem używanym przez EIMC w Afryce i będzie służył jako ważny komparator. Zastosowanie urządzenia EIMC, które umożliwia bezpieczne przenoszenie zadań, pozwoliłoby na integrację usług obrzezania z istniejącą wcześniej infrastrukturą usług w zakresie zdrowia matki i dziecka (MCH), a tym samym jeszcze bardziej ułatwiłoby szybkie zwiększanie skali usług MC w całej Afryce. Przeprowadzone zostanie również badanie mikrobiomu prącia, aby lepiej zrozumieć spektrum bakterii obecnych w czasie EIMC. Następnie w badaniu podjęto próbę ustalenia, czy EIMC sterowany urządzeniami można bezpiecznie i skutecznie zintegrować z usługami MCH jako metodę promowania tworzenia popytu. Ponieważ kraje subsaharyjskie rozmieściły usługi MC na poziomie krajowym, problem niewystarczającego zapotrzebowania pacjentów zaczął nabierać większego znaczenia jako przeszkoda w osiągnięciu celu 20,8 miliona MC, zgodnie z propozycją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) i Wspólnego Program Narodów Zjednoczonych ds. HIV/AIDS (UNAIDS). W badaniu zbadana zostanie zatem zdolność EIMC do stymulowania popytu na obrzezanie za pośrednictwem usług MCH, a także identyfikuje się potencjalne bariery i strategie dla programowego wdrażania na szerszą skalę. Na koniec w ramach badania podjęta zostanie również próba oceny obciążenia ekonomicznego związanego z EIMC opartym na urządzeniach. W kontekście ograniczonych zasobów zrozumienie obciążenia ekonomicznego programu EIMC opartego na urządzeniach będzie miało kluczowe znaczenie dla ustalenia jego długoterminowej wykonalności i trwałości w Afryce Subsaharyjskiej.

Wszyscy uczestnicy zostaną zrekrutowani do badania w następujących wyznaczonych ośrodkach badawczych:

Kenia: Homa Bay County Teaching and Referral Hospital, Homa Bay; Jaramaogi Oginga Odinga Szpital dydaktyczny i skierowania, hrabstwo Kisumu; Nyanza Reproductive Health Society - UNIM Research and Training Center (URTC) na terenie szpitala Lumumba Sub-County Hospital w hrabstwie Kisumu.

Tanzania: Iringa Regional Referral Hospital, Iringa; Szpital Ilulu, Ilula; Szpital Mafinga, Mafinga; Centrum Zdrowia Ngome, Iringa.

Uganda: Szpital Rejonowy Rakai, Rakai; Szpital Kalisizo, Kyotera; Centrum Zdrowia Kakuuto IV, Kyotera; Szpital Rejonowy Lyantonde, Lyantonde, Regionalny Szpital Skierowany w Masace, Masaka.

Pacjenci będą rejestrowani do udziału w badaniu przez swoich rodziców/prawnie akceptowanych przedstawicieli (LAR), którzy będą zobowiązani do podpisania świadomej zgody po wyrażeniu zgody na włączenie ich niemowlęcia. Rodzice/LAR są najpierw zapoznawani z procedurami i otrzymują informacje o ryzyku i korzyściach EIMC zgodnie z wytycznymi WHO/JHPIEGO.

Każde niemowlę zostanie włączone do tego badania przez łącznie 42 dni w fazie pilotażowej i 28 dni w badaniu terenowym (lub dłużej, jeśli gojenie się ran jest niepełne). Obrzezanie odbędzie się w dniu 0, a cotygodniowe wizyty kontrolne będą przeprowadzane do czasu udokumentowania całkowitego wygojenia rany w badaniu pilotażowym. W przypadku badania terenowego obserwacja będzie miała miejsce tylko w dniach 7 i 28, z dodatkowymi wizytami kontrolnymi, jeśli nie osiągnięto całkowitego zagojenia rany.

Udział w tym badaniu jest dobrowolny. Każdy rodzic/LAR może w dowolnym momencie przerwać udział dziecka w programie. Jeśli dalszy udział w badaniu nie jest pożądany, nawet gdy pierścień jest nadal włączony, leczenie zostanie zastosowane tak, jakby niemowlę było w badaniu. Jednak zachęca się do udziału w badaniu przez cały czas trwania badania, aż do całkowitego wyleczenia niemowlęcia.

Lekarz prowadzący badanie lub osoba przez niego wyznaczona może przerwać udział niemowlęcia w badaniu, jeśli:

• Kontynuowanie badania może zaszkodzić dziecku
• Badanie zostaje zatrzymane.

Dane kliniczne będą pozyskiwane i rejestrowane przy użyciu 1) elektronicznych formularzy badań klinicznych (eCRF), które są ładowane na tablety mobilne, lub 2) formularzy papierowych. Informacje, które zostaną uzyskane, obejmują kwestionariusze, historię medyczną, wyniki badania fizykalnego, szczegóły procedury EIMC oraz parametry obserwacji klinicznej. Po zakończeniu eCRF dane zostaną zaszyfrowane na urządzeniach zbierających i przesłane przez bezpieczne połączenie z serwerem bazy danych. Żadna kopia informacji nie pozostanie na urządzeniu elektronicznym po przesłaniu ich na serwer bazy danych. Dzięki temu nie będzie ryzyka nieautoryzowanego dostępu do danych nawet w przypadku zagubienia urządzenia. Wszystkie urządzenia, które będą służyły do ​​zbierania danych, po zakończeniu dnia zajęć należy zamknąć w szafkach gabinetowych w zamykanym pomieszczeniu. Wszystkie dane elektroniczne zostaną zarchiwizowane na papierze, a bezpieczeństwo zapewni przechowywanie danych w zamykanej szafce. Dostęp do danych zostanie zapewniony tylko głównym badaczom lub wyznaczonym przez nich osobom, a zestaw danych zostanie wykorzystany wyłącznie do zadanego pytania badawczego.

Formularze świadomej zgody i dane kontaktowe uczestników nie będą uzyskiwane za pomocą mediów elektronicznych, ale zamiast tego będą uzyskiwane za pomocą pisemnych formularzy, które będą przechowywane w zamykanych szafkach w ośrodkach badawczych.

-Faza pilotażowa Całkowita wielkość próby 460 kwalifikujących się niemowląt w Kenii, 460 kwalifikujących się niemowląt w Ugandzie i 460 kwalifikujących się niemowląt w Tanzanii zostanie włączona, przy założeniu udanej rekrutacji i obserwacji łącznie 1200 (87%) pacjentów lub 400 pacjentów na kraj. Przewidywana stopa wzrostu wynosi 115 niemowląt miesięcznie we wszystkich trzech krajach. Niemowlęta zostaną losowo przydzielone w stosunku 1:1 przy użyciu oprogramowania do randomizacji do EIMC z zaciskiem ShangRing lub Mogen, w wyniku czego 200 niemowląt zostanie poddanych obrzezaniu ShangRing i 200 otrzyma zacisk Mogen na miejsce.

Ta wielkość próby przekracza zalecenia Światowej Organizacji Zdrowia dotyczące komponentu badania porównawczego oceny klinicznej urządzeń MC, który opiera się na możliwości wykluczenia wskaźnika zdarzeń niepożądanych (AE) o około 5% lub więcej przy nowym zastosowaniu urządzenia, którego bezpieczeństwo zostało już wcześniej wykazane na większej grupie mężczyzn w randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT) i badaniach demonstracyjnych. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie bezpieczeństwo określone na podstawie odsetka umiarkowanych do ciężkich zdarzeń niepożądanych przy użyciu analizy zgodnej z zamiarem leczenia.

Uzasadnienie wielkości próby: Celem tego badania jest ustalenie, czy częstość AE przy użyciu pierścienia ShangRing nie jest gorsza niż w przypadku klamry Mogen. Ramię kontrolne to klamra Mogen, a przewidywana średnia/ciężka częstość AE wynosi 2%. Uważa się, że zalety ShangRing pod względem wygody i akceptowalności pozwolą na uzyskanie marginesu równoważności wynoszącego 2% (bezwzględny). Wielkość próby 1200 niemowląt (600 na ramię), z jedną formalną pośrednią analizą daremności, ma około 80% mocy z (jednostronnym) alfa = 0,05. Hipoteza zerowa dla testu non-inferiority jest taka, że ​​umiarkowany/ciężki wskaźnik AE dla ShangRing jest o co najmniej 2% (bezwzględny) większy niż w przypadku zacisku Mogen, który przyjmuje się, że wynosi 2%. Alternatywna hipoteza jest taka, że ​​​​szybkość ShangRing jest mniejsza niż 2% większa niż w przypadku klamry Mogen.

-Badanie terenowe WHO zaleca, aby element badania terenowego oceny klinicznej obejmował co najmniej 500 pacjentów z każdego kraju w dwóch krajach zamierzonego zastosowania. W związku z tym będziemy dążyć do rekrutacji maksymalnie 600 niemowląt w Kenii, 600 niemowląt w Ugandzie i 600 niemowląt w Tanzanii, zakładając udaną rekrutację i obserwację łącznie 1500 (83%) pacjentów, czyli 500 pacjentów na kraj. Gdy łącznie 500 niemowląt zakończy obserwację w każdym kraju, rekrutacja zostanie zatrzymana, ponieważ wymagana wielkość próby zostanie osiągnięta.

Uzasadnienie wielkości próby: Próba licząca 1500 pacjentów będzie miała margines błędu 95% przedziału ufności wynoszący od 0,007 do 0,010 dla oszacowania umiarkowanego/ciężkiego AE, przy założeniu, że obserwowana częstość mieści się w przedziale od 0,02 do 0,04. Zapewnia to odpowiednią precyzję oszacowania częstości ciężkich AE w celu podjęcia decyzji, czy to urządzenie jest bezpieczne podczas użytkowania w terenie.

Zdarzenia niepożądane zostaną wstępnie określone w oparciu o definicje WHO/JHPIEGO dotyczące charakteru i ciężkości zdarzeń niepożądanych i zostaną sklasyfikowane jako związane lub niezwiązane z EIMC.

-Względy statystyczne i analiza danych Częstości AE, kontrola bólu, gojenie się ran i satysfakcja rodzica/świadczeniodawcy między grupami zostaną porównane za pomocą testów chi-kwadrat, testów t dla dwóch grup. Jeżeli rozkłady zmiennych naruszają podstawowe założenia tych testów, zostaną użyte odpowiednie testy nieparametryczne (np. test sumy rang Wilcoxona, dokładny test Fishera). Analizy będą dotyczyć wszystkich witryn i będą dotyczyć poszczególnych witryn. Modele wielowymiarowe zostaną wykorzystane do skorygowania nierównowagi w charakterystyce wyjściowej istotnej przy p<0,10 przy użyciu regresji logistycznej w celu oszacowania skorygowanych ilorazów szans umiarkowanych/ciężkich AE według grupy. W przypadku wyników z częstością występowania <10% zmodyfikowana regresja Poissona zostanie wykorzystana do oszacowania skorygowanych współczynników częstości występowania.

Formalna analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona po zakończeniu 200 obrzezań. Analiza będzie miała charakter wyłącznie daremny. Jeśli po włączeniu 200 niemowląt i obserwacji przez 42 dni okaże się, że wartość p (równoważności) wynosi 0,97 lub więcej (co odpowiada statystyce z 1,91 lub większej), zostanie zalecone przerwanie badania z powodu daremność.