Valutazione del morsetto ShangRing vs. Mogen per la circoncisione maschile precoce (EIMC) nell'Africa subsahariana

La circoncisione maschile (MC) ha dimostrato di ridurre l'incidenza dell'HIV negli uomini del 50-60% in tre studi randomizzati e studi osservazionali su uomini circoncisi durante l'infanzia o l'infanzia hanno dimostrato una protezione a lungo termine dall'acquisizione dell'HIV in età adulta. MC riduce anche il rischio di virus del papilloma umano, virus dell'herpes simplex di tipo 2 negli uomini; e Trichomonas vaginalis e infezioni da vaginosi batterica nelle loro partner femminili, ulcera genitale in entrambi i sessi e riduce il rischio di tumori del collo dell'utero e del pene. Nei bambini, la circoncisione fornisce anche benefici immediati proteggendo da infezioni del tratto urinario, fimosi e balanite.

Sebbene la prevenzione dell'HIV possa essere raggiunta attraverso il continuo aumento della MC negli adolescenti e negli adulti, la sostenibilità a lungo termine sarà probabilmente raggiunta meglio attraverso la circoncisione maschile della prima infanzia (EIMC). L'EIMC è tecnicamente più semplice, più sicuro e meno costoso rispetto all'MC eseguito nei bambini più grandi o negli adulti. Inoltre, l'EIMC ha il vantaggio di una più rapida guarigione delle ferite e non comporta il rischio di una ripresa prematura dell'attività sessuale prima della completa guarigione delle ferite che è stata segnalata nel 7-28% degli uomini adulti dopo la circoncisione, che può aumentare la trasmissione alle partner femminili. In diversi paesi africani, i servizi EIMC sono stati ritenuti altamente accettabili tra i genitori e altri operatori sanitari. I vantaggi a lungo termine di EIMC hanno portato gli esperti a raccomandare la circoncisione neonatale a livello di popolazione, poiché i benefici maturati nel corso della vita di un bambino superano di gran lunga qualsiasi breve rischi a lungo termine e ritardare la circoncisione fino all'età adulta mette il bambino a rischio di acquisizione della malattia prima che la procedura possa essere eseguita. Nonostante questi vantaggi, tuttavia, EIMC non è stato distribuito in modo significativo nei paesi africani. Parte dell'ostacolo a un uso più ampio dell'EIMC deriva dalla scarsità di fornitori e risorse qualificati nell'Africa subsahariana. L'MC assistito da dispositivo è stato quindi proposto per semplificare la procedura, consentire uno spostamento sicuro delle attività e ridurre l'onere per gli operatori sanitari, aumentando così la disponibilità dei servizi EIMC. Mentre diversi dispositivi sono attualmente in uso per pazienti di varie età, l'uso di un singolo dispositivo che richiede solo l'anestesia topica in tutte le fasce di età semplificherebbe notevolmente la logistica della catena di approvvigionamento, semplificherebbe la formazione del personale e, soprattutto, migliorerebbe l'accettabilità del paziente/genitore e l'assorbimento della domanda.

Questo studio cerca di raggiungere tre obiettivi principali. In primo luogo, lo studio valuterà la sicurezza dello ShangRing rispetto al morsetto Mogen per EIMC. Lo ShangRing è l'unico dispositivo MC che richiede anestesia topica che può essere utilizzato in tutte le fasce di età, dai neonati agli adulti; il suo utilizzo semplificherebbe notevolmente la logistica della catena di approvvigionamento, semplificherebbe la formazione del personale e, soprattutto, migliorerebbe l'accettabilità del paziente/genitore e l'assorbimento della domanda. Il morsetto Mogen è un dispositivo preesistente già in uso per EIMC in Africa e fungerà da importante comparatore. L'uso di un dispositivo EIMC che consente il trasferimento sicuro delle attività consentirebbe l'integrazione dei servizi di circoncisione nell'infrastruttura di servizi preesistenti per la salute materna e infantile (MCH) e quindi faciliterebbe ulteriormente il rapido aumento dei servizi MC in tutta l'Africa. Verrà inoltre eseguito uno studio sul microbioma del pene per comprendere meglio lo spettro dei batteri presenti al momento dell'EIMC. Successivamente, lo studio tenta di accertare se l'EIMC guidato dai dispositivi possa essere integrato in modo sicuro ed efficace nei servizi MCH come metodo per promuovere la creazione della domanda. Poiché i paesi subsahariani hanno implementato i servizi di MC su base nazionale, la questione dell'insufficiente domanda di pazienti ha iniziato ad assumere maggiore importanza come ostacolo al raggiungimento dell'obiettivo di 20,8 milioni di MC proposto dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e dal Joint Programma delle Nazioni Unite sull'HIV/AIDS (UNAIDS). Lo studio esaminerà quindi la capacità di EIMC di stimolare la domanda di circoncisione attraverso i servizi MCH, nonché di identificare potenziali barriere e strategie per un'implementazione programmatica su scala più ampia. Infine, lo studio tenterà anche di valutare l'onere economico dell'EIMC guidato dai dispositivi. In un contesto di risorse limitate, la comprensione dell'onere economico di un programma EIMC basato su dispositivi sarà fondamentale per accertarne la fattibilità e la sostenibilità a lungo termine nell'Africa subsahariana.

Tutti i soggetti saranno reclutati per lo studio presso i seguenti siti di studio designati:

Kenya: Homa Bay County Teaching and Referral Hospital, baia di Homa; Jaramaogi Oginga Odinga Ospedale didattico e di riferimento, contea di Kisumu; Nyanza Reproductive Health Society - Centro di ricerca e formazione UNIM (URTC) sul terreno dell'ospedale sub-contea di Lumumba, contea di Kisumu.

Tanzania: Ospedale di riferimento regionale di Iringa, Iringa; Ospedale Ilulu, Ilula; Ospedale Mafinga, Mafinga; Centro sanitario di Ngome, Iringa.

Uganda: Ospedale distrettuale di Rakai, Rakai; Ospedale Kalisizo, Kyotera; Kakuuto Health Center IV, Kyotera; Lyantonde District Hospital, Lyantonde, Masaka Regional Referral Hospital, Masaka.

I soggetti saranno registrati per prendere parte allo studio tramite i loro genitori/rappresentanti legalmente riconosciuti (LAR) che dovranno firmare un consenso informato dopo aver acconsentito all'arruolamento del loro bambino. I genitori/LAR vengono prima familiarizzati con le procedure e fornite le informazioni sui rischi e sui benefici dell'EIMC utilizzando le linee guida dell'OMS/JHPIEGO.

Ogni neonato sarà arruolato in questo studio per un totale di 42 giorni nella fase pilota e 28 giorni nello studio sul campo (o più a lungo se la guarigione della ferita è incompleta). La circoncisione avrà luogo il giorno 0 e saranno condotte visite di follow-up settimanali fino a quando non sarà documentata la completa guarigione della ferita per lo studio pilota. Per lo studio sul campo, il follow-up avverrà solo nei giorni 7 e 28, con ulteriori visite di follow-up se non è stata raggiunta la completa guarigione della ferita.

La partecipazione a questo studio è volontaria. Qualsiasi genitore/LAR è libero di interrompere la partecipazione del proprio bambino in qualsiasi momento. Quando non si desidera un'ulteriore partecipazione allo studio, anche mentre l'anello è ancora attivo, il trattamento verrà somministrato come se il neonato fosse nello studio. Tuttavia, la partecipazione per l'intera durata dello studio è incoraggiata fino a quando il bambino non sarà completamente guarito.

Il medico dello studio o il suo designato possono interrompere la partecipazione di un bambino a uno studio se:

• Continuare nello studio potrebbe danneggiare il neonato
• Lo studio è interrotto.

I dati clinici saranno ottenuti e registrati utilizzando 1) moduli elettronici di ricerca clinica (eCRF) caricati su tablet mobili o 2) moduli cartacei. Le informazioni che saranno ottenute includono questionari, anamnesi, risultati dell'esame fisico, dettagli della procedura EIMC e parametri di follow-up clinico. Una volta completata una eCRF, i dati verranno crittografati sui dispositivi di raccolta e inviati tramite una connessione sicura al server del database. Nessuna copia delle informazioni verrà lasciata sul dispositivo elettronico dopo che è stata trasferita al server del database. Ciò garantirà che non ci sarà alcun rischio di accesso non autorizzato ai dati anche in caso di smarrimento del dispositivo. Tutti i dispositivi che verranno utilizzati per raccogliere i dati devono, al termine dell'attività della giornata, essere chiusi a chiave negli armadi di studio in una stanza chiusa a chiave. Tutti i dati elettronici saranno sottoposti a backup su supporto cartaceo e la sicurezza sarà garantita conservando i dati in un armadio chiuso a chiave. L'accesso ai dati sarà fornito solo ai ricercatori primari o ai loro designati e il set di dati sarà utilizzato solo per la domanda di ricerca posta.

I moduli di consenso informato e le informazioni di contatto dei partecipanti non saranno ottenuti utilizzando supporti elettronici, ma saranno invece ottenuti utilizzando moduli scritti che saranno conservati in armadi chiusi a chiave nei siti di studio.

-Fase pilota Verrà arruolato un campione totale di 460 neonati idonei in Kenya, 460 neonati idonei in Uganda e 460 neonati idonei in Tanzania, ipotizzando un reclutamento e un follow-up di successo di un totale di 1200 (87%) pazienti o 400 pazienti per paese. Il tasso di accumulo previsto è di 115 neonati al mese nei tre paesi. I neonati saranno randomizzati in modo 1: 1 utilizzando un software di randomizzazione a EIMC con ShangRing o il morsetto Mogen, con il risultato che 200 neonati riceveranno la circoncisione ShangRing e 200 riceveranno il morsetto Mogen per sito.

Questa dimensione del campione supera le raccomandazioni dell'Organizzazione mondiale della sanità per la componente di sperimentazione comparativa della valutazione clinica dei dispositivi MC, che si basa sulla capacità di escludere un tasso di eventi avversi (AE) di circa il 5% o più con un nuovo utilizzo di un dispositivo che si è già dimostrato sicuro in precedenza in un gruppo più ampio di uomini in studi randomizzati controllati (RCT) e studi dimostrativi. L'endpoint primario sarà la sicurezza determinata dal tasso di eventi avversi da moderati a gravi utilizzando un'analisi per intenzione di trattare.

Giustificazione della dimensione del campione: l'obiettivo di questo studio è determinare se il tasso di AE utilizzando ShangRing non è inferiore a quello per il morsetto Mogen. Il braccio di controllo è il morsetto Mogen e il tasso di AE moderato/grave previsto è del 2%. Si ritiene che i vantaggi di ShangRing in termini di convenienza e accettabilità consentiranno un margine di non inferiorità del 2% (assoluto). Un campione di 1200 neonati (600 per braccio), con un'analisi intermedia formale per la futilità, ha una potenza di circa l'80% con un alfa (unilaterale) = 0,05. L'ipotesi nulla per il test di non inferiorità è che il tasso di eventi avversi moderati/gravi per lo ShangRing sia almeno del 2% (assoluto) superiore a quello del morsetto di Mogen, che si presume sia del 2%. L'ipotesi alternativa è che il tasso dello ShangRing sia inferiore al 2% rispetto a quello del morsetto Mogen.

-Studio sul campo L'OMS raccomanda che la componente dello studio sul campo della valutazione clinica coinvolga almeno 500 clienti per paese in due paesi di destinazione d'uso. Pertanto, mireremo a reclutare un massimo di 600 neonati in Kenya, 600 neonati in Uganda e 600 neonati in Tanzania, ipotizzando un reclutamento e un follow-up di successo di un totale di 1500 (83%) pazienti o 500 pazienti per paese. Una volta che un totale di 500 neonati avrà completato il follow-up in ciascun paese, il reclutamento si interromperà poiché sarà stata raggiunta la dimensione del campione necessaria.

Giustificazione della dimensione del campione: una dimensione del campione di 1500 pazienti avrà un margine di errore dell'intervallo di confidenza del 95% compreso tra 0,007 e 0,010 per la stima del tasso di eventi avversi moderati/gravi, assumendo che il tasso osservato sia compreso tra 0,02 e 0,04. Ciò fornisce un'adeguata precisione per la stima del tasso di eventi avversi gravi al fine di prendere decisioni in merito alla sicurezza di questo dispositivo quando utilizzato sul campo.

Gli eventi avversi saranno pre-specificati sulla base delle definizioni OMS/JHPIEGO della natura e della gravità degli eventi avversi e classificati come correlati o non correlati all'EIMC.

-Considerazioni statistiche e analisi dei dati I tassi di AE, il controllo del dolore, la guarigione delle ferite e la soddisfazione dei genitori/fornitori tra i gruppi saranno confrontati utilizzando test chi-quadrato, t-test a due gruppi. Se le distribuzioni delle variabili violano le ipotesi alla base di questi test, verranno utilizzati i corrispondenti test non parametrici (ad es. Test della somma dei ranghi di Wilcoxon, test esatto di Fisher). Le analisi saranno per tutti i siti e specifiche per sito. Saranno utilizzati modelli multivariabili per correggere gli squilibri nelle caratteristiche basali significative a p<0,10 utilizzando la regressione logistica per stimare gli odds ratio aggiustati di eventi avversi moderati/gravi per braccio. Per i risultati con un'incidenza <10%, verrà utilizzata la regressione di Poisson modificata per stimare i rapporti del tasso di prevalenza aggiustati.

Un'analisi intermedia formale sarà condotta dopo che saranno state completate 200 circoncisioni. L'analisi sarà solo per futilità. Se dopo che 200 neonati sono stati arruolati e seguiti per 42 giorni si riscontra che il valore p (di non inferiorità) è 0,97 o superiore (corrispondente a una statistica z di 1,91 o superiore) si raccomanderà di interrompere lo studio a causa di futilità.