Evaluatie van de ShangRing vs. Mogen-klem voor besnijdenis bij vroege zuigelingen (EIMC) in Sub-Sahara Afrika

In drie gerandomiseerde onderzoeken is aangetoond dat mannenbesnijdenis (MC) de hiv-incidentie bij mannen met 50-60% vermindert, en observatiestudies van mannen die in de kindertijd of in de kindertijd zijn besneden, hebben langdurige bescherming tegen hiv-acquisitie op volwassen leeftijd aangetoond. MC vermindert ook het risico op humaan papillomavirus, herpes simplex virus type 2 bij mannen; en Trichomonas vaginalis en bacteriële vaginose-infecties bij hun vrouwelijke partners, genitale zweren bij beide geslachten, en vermindert het risico op baarmoederhalskanker en peniskanker. Bij kinderen biedt besnijdenis ook onmiddellijke voordelen door bescherming tegen urineweginfecties, phimosis en balanitis.

Hoewel HIV-preventie mogelijk kan worden bereikt door middel van voortdurende schaalvergroting van MC bij adolescenten en volwassenen, zal duurzaamheid op de lange termijn waarschijnlijk beter worden bereikt door besnijdenis bij jonge kinderen (EIMC). EIMC is technisch eenvoudiger, veiliger en goedkoper in vergelijking met MC uitgevoerd bij oudere kinderen of volwassenen. Bovendien heeft EIMC het voordeel van een snellere wondgenezing en brengt het niet het risico met zich mee van voortijdige hervatting van seksuele activiteit vóór volledige wondgenezing, wat is gemeld bij 7 tot 28% van de volwassen mannen na besnijdenis, wat de overdracht naar vrouwelijke partners kan vergroten. In verschillende Afrikaanse landen is gebleken dat EIMC-diensten zeer acceptabel zijn voor ouders en andere verzorgers. De langetermijnvoordelen van EIMC hebben deskundigen ertoe gebracht om neonatale besnijdenis voor de hele bevolking aan te bevelen, aangezien de voordelen tijdens het leven van een kind ruimschoots opwegen tegen eventuele korte besnijdenis. risico's op de lange termijn, en het uitstellen van de besnijdenis tot volwassenheid, brengt het kind in gevaar om ziekte op te lopen voordat de procedure kan worden uitgevoerd. Ondanks deze voordelen is EIMC echter niet significant ingezet in Afrikaanse landen. Een deel van de belemmering voor een breder gebruik van EIMC komt voort uit de schaarste aan opgeleide aanbieders en middelen in Afrika bezuiden de Sahara. Device-assisted MC is daarom voorgesteld om de procedure te vereenvoudigen, veilige taakverschuiving mogelijk te maken en de belasting voor zorgverleners te verminderen, waardoor de beschikbaarheid van EIMC-diensten wordt vergroot. Hoewel er momenteel verschillende apparaten worden gebruikt voor patiënten van verschillende leeftijden, zou het gebruik van een enkel apparaat dat alleen plaatselijke anesthesie vereist voor alle leeftijdsgroepen de logistiek van de toeleveringsketen aanzienlijk vereenvoudigen, de opleiding van personeel stroomlijnen en vooral de acceptatie door de patiënt/ouder en de acceptatie van de vraag vergroten.

Deze studie probeert drie belangrijke doelen te bereiken. Ten eerste zou de studie de veiligheid van de ShangRing versus de Mogen-klem voor EIMC evalueren. De ShangRing is het enige MC-apparaat dat plaatselijke anesthesie vereist en dat in alle leeftijdscategorieën kan worden gebruikt, van pasgeborenen tot volwassenen; het gebruik ervan zou de logistiek van de toeleveringsketen drastisch vereenvoudigen, de opleiding van het personeel stroomlijnen en vooral de acceptatie door de patiënt/ouder en de acceptatie van de vraag verbeteren. De Mogen-klem is een reeds bestaand apparaat dat al in gebruik is voor EIMC in Afrika en zal dienen als een belangrijke comparator. Het gebruik van een EIMC-apparaat dat veilige taakverschuiving mogelijk maakt, zou de integratie van besnijdenisdiensten in de reeds bestaande infrastructuur voor moeder- en kindgezondheid (MCH) mogelijk maken en zou daardoor de snelle opschaling van MC-diensten in heel Afrika verder vergemakkelijken. Er zal ook een microbioomstudie van de penis worden uitgevoerd om het spectrum van aanwezige bacteriën ten tijde van EIMC beter te begrijpen. Vervolgens probeert de studie vast te stellen of apparaatgestuurde EIMC veilig en effectief kan worden geïntegreerd in MCH-services als een methode om vraagcreatie te bevorderen. Aangezien landen ten zuiden van de Sahara MC-diensten op nationale basis hebben ingezet, begint de kwestie van onvoldoende vraag naar patiënten steeds belangrijker te worden als een belemmering voor het bereiken van het doel van 20,8 miljoen MC, zoals voorgesteld door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en de Joint Programma van de Verenigde Naties inzake hiv/aids (UNAIDS). De studie zal daarom het vermogen van EIMC onderzoeken om de vraag naar besnijdenis via MCH-diensten te stimuleren en potentiële belemmeringen en strategieën voor een grootschaligere programmatische uitrol identificeren. Ten slotte zal de studie ook proberen de economische last van apparaatgestuurde EIMC te beoordelen. In een context van beperkte middelen zal het begrijpen van de economische last van een apparaatgestuurd EIMC-programma van cruciaal belang zijn om de haalbaarheid en duurzaamheid ervan op lange termijn in Sub-Sahara Afrika vast te stellen.

Alle proefpersonen worden voor de studie geworven op de volgende aangewezen studielocaties:

Kenia: Homa Bay County Teaching and Referral Hospital, Homa Bay; Jaramaogi Oginga Odinga Onderwijs- en verwijzingsziekenhuis, provincie Kisumu; Nyanza Reproductive Health Society - UNIM Research and Training Center (URTC) op het terrein van het Lumumba sub-County Hospital, Kisumu County.

Tanzania: Iringa Regional Referral Hospital, Iringa; Ilulu-ziekenhuis, Ilula; Mafinga-ziekenhuis, Mafinga; Ngome gezondheidscentrum, Iringa.

Oeganda: Rakai District Hospital, Rakai; Kalisizo-ziekenhuis, Kyotera; Kakuuto Gezondheidscentrum IV, Kyotera; Lyantonde District Hospital, Lyantonde, Masaka Regional Referral Hospital, Masaka.

Proefpersonen zullen worden geregistreerd om deel te nemen aan het onderzoek via hun ouders/wettelijk aanvaardbare vertegenwoordigers (LAR's), die een geïnformeerde toestemming moeten ondertekenen nadat zij hebben ingestemd met de inschrijving van hun kind. Ouders/LAR's worden eerst vertrouwd gemaakt met de procedures en voorzien van informatie over de risico's en voordelen van EIMC met behulp van de WHO/JHPIEGO-richtlijnen.

Elke baby zal in totaal 42 dagen in de pilotfase en 28 dagen in de veldstudie (of langer als de wondgenezing niet volledig is) in dit onderzoek worden opgenomen. De besnijdenis vindt plaats op dag 0 en er worden wekelijkse vervolgbezoeken gehouden totdat volledige wondgenezing is gedocumenteerd voor de pilotstudie. Voor de veldstudie vindt de follow-up alleen plaats op dag 7 en 28, met extra follow-upbezoeken als volledige wondgenezing niet is bereikt.

Deelname aan dit onderzoek is vrijwillig. Het staat elke ouder/LAR vrij om de deelname van hun kind op elk moment stop te zetten. Wanneer verdere deelname aan het onderzoek niet gewenst is, zelfs als de ring nog om is, zal de behandeling worden toegediend alsof het kind in het onderzoek aanwezig was. Deelname voor de gehele duur van het onderzoek wordt echter aangemoedigd totdat het kind volledig is genezen.

De onderzoeksarts of zijn vertegenwoordiger kan de deelname van een baby aan een studie stopzetten als:

• Doorgaan met het onderzoek kan de baby schaden
• De studie wordt stopgezet.

Klinische gegevens worden verkregen en geregistreerd met behulp van 1) elektronische Clinical Research Forms (eCRF's) die op mobiele tablets worden geladen of 2) papieren formulieren. De informatie die zal worden verkregen, omvat vragenlijsten, medische geschiedenis, bevindingen van lichamelijk onderzoek, details van de EIMC-procedure en klinische follow-upparameters. Zodra een eCRF is voltooid, worden de gegevens gecodeerd op de verzamelende apparaten en via een beveiligde verbinding naar de databaseserver verzonden. Er blijft geen kopie van de informatie achter op het elektronische apparaat nadat deze naar de databaseserver is overgebracht. Dit zorgt ervoor dat er geen risico is op ongeautoriseerde toegang tot de gegevens, zelfs niet in het geval van verkeerde plaatsing van het apparaat. Alle apparaten die worden gebruikt om gegevens te verzamelen, worden na afloop van de dagactiviteit in de studiekasten in een afgesloten ruimte opgeborgen. Van alle elektronische gegevens wordt een back-up op papier gemaakt en de veiligheid wordt gewaarborgd door de gegevens in een afgesloten kast op te slaan. Gegevenstoegang wordt alleen verleend aan primaire onderzoekers of hun aangestelde personen en de dataset wordt alleen gebruikt voor de gestelde onderzoeksvraag.

Geïnformeerde toestemmingsformulieren en contactgegevens van deelnemers worden niet via elektronische media verkregen, maar worden in plaats daarvan verkregen via schriftelijke formulieren die in afgesloten kasten op de onderzoekslocaties worden bewaard.

-Pilotfase Een totale steekproefomvang van 460 in aanmerking komende baby's in Kenia, 460 in aanmerking komende baby's in Oeganda en 460 in aanmerking komende baby's in Tanzania zal worden ingeschreven, uitgaande van succesvolle rekrutering en follow-up van in totaal 1200 (87%) patiënten, of 400 patiënten per land. Het verwachte opbouwpercentage is 115 baby's per maand in de drie landen. Baby's worden 1:1 gerandomiseerd met behulp van randomisatiesoftware naar EIMC met de ShangRing of de Mogen-klem, resulterend in 200 baby's die ShangRing-besnijdenis krijgen en 200 die Mogen-klem per plaats krijgen.

Deze steekproefomvang overschrijdt de aanbevelingen van de Wereldgezondheidsorganisatie voor de vergelijkende studiecomponent van de klinische evaluatie van MC-apparaten, die is gebaseerd op het vermogen om bij een nieuw gebruik een percentage ongewenste voorvallen (AE) van ongeveer 5% of meer uit te sluiten van een apparaat dat al eerder veilig is gebleken bij een grotere groep mannen in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) en demonstratiestudies. Het primaire eindpunt is de veiligheid zoals bepaald door het aantal matige tot ernstige bijwerkingen met behulp van een 'intent-to-treat'-analyse.

Rechtvaardiging van de steekproefomvang: Het doel van deze studie is om te bepalen of de AE-snelheid met behulp van ShangRing niet inferieur is aan die voor Mogen-klem. De controle-arm is de Mogen-klem en het verwachte matige/ernstige AE-percentage is 2%. Men is van mening dat de voordelen van ShangRing in termen van gemak en aanvaardbaarheid een non-inferioriteitsmarge van 2% (absoluut) mogelijk maken. Een steekproefomvang van 1200 baby's (600 per arm), met één formele tussentijdse analyse voor futiliteit, heeft ongeveer 80% power met een (eenzijdige) alfa = 0,05. De nulhypothese voor de non-inferioriteitstest is dat het matige/ernstige AE-percentage voor de ShangRing ten minste 2% (absoluut) groter is dan dat van de Mogen-klem, waarvan wordt aangenomen dat het 2% is. De alternatieve hypothese is dat de snelheid van de ShangRing minder dan 2% groter is dan die van de Mogen-klem.

-Veldstudie De WHO beveelt aan dat de veldstudiecomponent van de klinische beoordeling ten minste 500 cliënten per land omvat in twee landen van beoogd gebruik. Daarom streven we ernaar om maximaal 600 baby's in Kenia, 600 baby's in Oeganda en 600 baby's in Tanzania te rekruteren, uitgaande van een succesvolle rekrutering en follow-up van in totaal 1500 (83%) patiënten, of 500 patiënten per land. Zodra in elk land in totaal 500 baby's de follow-up hebben voltooid, wordt de rekrutering stopgezet omdat de vereiste steekproefomvang dan is bereikt.

Rechtvaardiging van de steekproefomvang: een steekproefomvang van 1500 patiënten zal een foutmarge van 95% hebben van 0,007 tot 0,010 voor de schatting van het matige/ernstige AE-percentage, ervan uitgaande dat het waargenomen percentage tussen 0,02 en 0,04 ligt. Dit biedt voldoende precisie voor de schatting van de ernstige AE-frequentie om beslissingen te nemen of dit apparaat veilig is bij gebruik in het veld.

AE's zullen vooraf worden gespecificeerd op basis van WHO/JHPIEGO-definities van de aard en ernst van AE's, en worden geclassificeerd als gerelateerd of niet gerelateerd aan EIMC.

-Statistische overwegingen en gegevensanalyse AE-percentages, pijnbeheersing, wondgenezing en tevredenheid van ouders/verzorgers tussen groepen zullen worden vergeleken met behulp van chi-kwadraattesten, twee-groep t-testen. Als de variabele distributies de onderliggende aannames van deze tests schenden, zullen de overeenkomstige niet-parametrische tests worden gebruikt (bijv. Wilcoxon rank sum test, Fisher's exact test). Analyses zijn voor alle locaties en locatiespecifiek. Er zullen multivariabele modellen worden gebruikt om te corrigeren voor onevenwichtigheden in basiskarakteristieken die significant zijn bij p<0,10 met behulp van logistische regressie om aangepaste odds-ratio's van matige/ernstige AE's per arm te schatten. Voor uitkomsten met een incidentie <10% wordt de gemodificeerde Poisson-regressie gebruikt om de aangepaste prevalentieratio's te schatten.

Na 200 besnijdenissen zal een formele tussentijdse analyse plaatsvinden. De analyse zal alleen voor nutteloosheid zijn. Als nadat 200 baby's zijn geïncludeerd en gedurende 42 dagen zijn gevolgd, blijkt dat de (non-inferioriteit) p-waarde 0,97 of hoger is (overeenkomend met een z-statistiek van 1,91 of hoger), wordt aanbevolen de studie te stoppen vanwege futiliteit.