减少血液透析引起的复发性脑损伤以改善患者的生活

血液透析患者患有严重的认知障碍：认知障碍异常（主要是执行决策中的皮层下缺陷）在血液透析 (HD) 患者中几乎普遍存在，并且在开始透析后早期出现。 大约 75% 的患者表现出轻度认知障碍 (MCI)，并且很大一部分 (~15%) 患有痴呆症。 损伤机制：已经证明，HD 相关的循环应激和复发性局部缺血会导致脑损伤。 损伤程度由 HD 期间血压不稳定的程度决定。 腹膜透析患者不会受到同样的压力，并保留认知能力。 伤害是多因素的，并且适合基于 HD 的干预。 优化透析以最大程度地减少伤害需要了解导致这种伤害的病理生理过程的广泛潜力。 可能适合干预的病理生理学的假定组成部分包括：a) 组织灌注的直接减少是 HD 驱动的多器官损伤的特征性后果。 研究人员在透析期间在多个器官床（心脏、肠道和肾脏）中直接观察到这一点，并从基于缺血的白质 (WM) 损伤的发展中推断出大脑中的这一点。 b) 炎症导致 WM 损伤。内毒素（源自肠道细菌）具有极强的促炎作用，并在 HD 治疗期间从肠腔转移到循环系统中，直接导致 WM 炎症。 每日 HD（更温和的液体去除）可使内毒素血症和炎症标志物正常化。 c) 兴奋性毒性神经递质谷氨酸的释放在局部缺血中产生损伤。 脑损伤较少的 HD 患者血浆水平较低。 通过透析去除谷氨酸显着降低了缺血性损伤的严重程度和功能后果。 先前在透析期间保护大脑方面取得的成功：研究者最近完成了一项成功的冷却透析液多中心随机对照试验，以消除 WM 进行性损伤 - 强烈支持 HD 过程在脑损伤中发挥的不可或缺的作用。 血液透析患者具有特定的进行性脑损伤模式：目前，透析引起的功能性脑损伤问题通常没有得到很好的认识或关注。 脑白质疏松症描述了脑白质稀疏，通常与血管性认知障碍有关。 它普遍存在于 HD 患者中（即使在校正 BP 时）。 认知功能下降的严重程度与 WM 损伤的程度成正比，主要是皮质下功能（执行功能）的丧失。 研究人员之前已经证明，透析患者分数各向异性变化的特征完全可以用径向扩散率的变化来解释，而不是轴向扩散率 - 血管病因学的特征性变化。 迫切需要制定额外的干预措施：尽管透析液冷却似乎可以有效帮助防止 WM 损伤，但也存在局限性。 由于感冒症状的耐受性和有效性仅在刚接触 HD 的患者中进行过测试，因此可应用的降温程度在某些患者中受到限制。损伤更严重的患者可能需要额外的治疗。 这些需要适合与其他新兴的基于透析的疗法相结合。 理想情况下，它们将普遍适用、独立于透析机类型、低成本、安全、耐受性好且简单——只需很少的医疗保健资源即可应用。 远程缺血预处理 (RIPC)：当短暂的非致命性缺血事件降低后续较大损伤的影响时，就会发生缺血预处理。 通过在远离目标器官的地方施加短暂的缺血发作（在肢体上使用 BP 袖带），可以实现类似水平的保护。 已经进行了使用 RIPC 的成功临床研究，以提供针对许多器官（包括急性中风）缺血的保护，并且可以预防动物模型中的脑白质疏松症。 RIPC 提供针对 HD 诱发的急性心肌损伤的保护：研究人员最近完成了一项试点 RCT，证明 RIPC 干预仅在一次应用后就将 HD 诱发的急性心脏损伤减少了 50%。 这种效果维持了 28 天。 RIPC 有效、安全且耐受性良好。 研究人员目前正在进行一项更大规模的基于加拿大的研究，以改进最佳 RIPC 方案，以提供针对 HD 引起的心脏损伤的保护。 这项研究的中期分析证实了在加拿大人群中具有相似水平的疗效，并使我们能够选择最有效的 RIPC 方案，用于当前拟议的研究。 清晰的转化途径：该项目是在新治疗靶点发现、干预开发和安全性和有效性的顺序测试的综合框架内构思的。 在使用基于生存的终点进行大规模测试之前，研究人员将使用临床相关的替代成像终点来快速评估和改进候选干预措施。 研究人员已经开发了一项原型 III 期等效研究。 MY-TEMP 是一项基于安大略省的个体化透析液冷却的集群随机研究（试验注册号 NCT 02628366），由心脏和中风基金会、安大略省卫生部和美国大型透析提供者组织合作资助。 所有 7000 名患者将在 2016 年第三季度随机分组。 影响：HD 患者的特征是患有认知障碍。 了解这背后的机制将允许开发整合到透析治疗中的疗法（抗缺血，但也可能针对炎症和可透析损伤因素等问题），帮助患者保持认知活力、独立性和最大限度地提高生活质量。