A hemodialízis által kiváltott visszatérő agysérülések csökkentése a betegek életének javítása érdekében

A hemodializált betegek súlyos kognitív károsodásban szenvednek: A kognitív károsodás rendellenességei (a vezetői döntéshozatal túlnyomórészt szubkortikális hibái) szinte általánosak a hemodializált (HD) betegeknél, és a dialízis megkezdése után korán jelentkeznek. A betegek körülbelül 75%-a enyhe kognitív károsodást (MCI) mutat, és nagy részük (~15%) demenciában szenved. Sérülési mechanizmusok: Kimutatták, hogy a HD-vel összefüggő keringési stressz és a visszatérő regionális ischaemia agysérülést okoz. A sérülés mértékét a BP instabilitás mértéke határozza meg a HD alatt. A peritoneális dializált betegek nincsenek kitéve ugyanannak a stressznek, és megőrzik kognitív képességeiket. A sérülés többtényezős, HD alapú beavatkozásra alkalmas. A dialízis optimalizálása a károk minimalizálása érdekében megköveteli, hogy megértsük a sérüléshez hozzájáruló patofiziológiai folyamatok széles skáláját. A patofiziológia feltételezett összetevői, amelyek alkalmasak lehetnek a beavatkozásra, a következők: a) A szöveti perfúzió közvetlen csökkenése a HD-vezérelt többszervi sérülés jellegzetes következménye. A kutatók ezt közvetlenül vizualizálták több szervágyban a dialízis során (szív, bél és vese), és az agyban az ischaemiás alapú fehérállomány-sérülés (WM) kialakulásából következtettek rá. b) A gyulladás a WM-sérülést okozza. Az endotoxin (a bélbaktériumokból származó) mélyen gyulladáskeltő, és a HD-kezelés során a bél lumenéből a keringésbe kerül, közvetlenül okozva a WM-gyulladást. A napi HD (szelídebb folyadékeltávolítás) normalizálja az endotoxémiát és a gyulladás markereit. c) Az excitotoxikus neurotranszmitter, a glutamát felszabadulása ischaemia esetén sérülést okoz. A plazmaszintek alacsonyabbak azoknál a HD-betegeknél, akiknél kevesebb az agysérülés. A glutamát dialízissel történő eltávolítása jelentősen csökkenti az ischaemiás sérülés súlyosságát és a funkcionális következményeket. Korábbi sikerek az agy védelmében a dialízis során: A vizsgáló nemrégiben végzett egy sikeres, többközpontú, hűtött dialízisfolyadékkal végzett RCT-t, hogy megszüntesse a WM progresszív sérülését – erősen alátámasztva a HD folyamatnak az agysérülésben játszott szerves szerepét. A hemodializált betegek sajátos mintázatai a progresszív agysérülésnek: Jelenleg a dialízis által kiváltott, funkcionálisan jelentős agysérülés problémája jellemzően nem ismeri fel jól, vagy nem áll az ellátás középpontjában. A leukoaraiózis az agyi WM ritkulását írja le, amely jellemzően vaszkuláris kognitív károsodáshoz kapcsolódik. Univerzálisan jelen van HD betegekben (még a vérnyomás korrekciója során is). A kognitív funkciók csökkenésének súlyossága arányos a WM sérülés mértékével, túlnyomórészt a szubkortikális funkciók elvesztésével (végrehajtó működés). A kutatók korábban kimutatták, hogy a frakcionált anizotrópia változásának jellegzetessége a dializált betegekben teljes mértékben a radiális diffúzivitás változásaival magyarázható, nem pedig az axiális diffúzióval, amely egy vaszkuláris etiológiájú patognómiája. Sürgős szükség van további beavatkozások kidolgozására: Bár a dialízis folyadékhűtés hatékonynak tűnik a WM sérülések elleni védelemben, vannak korlátai. Az alkalmazható hűtés mértékét egyes betegeknél korlátozza a hidegtünetek tolerálhatósága, és a hatékonyságot csak a HD-vel újonc betegeken tesztelték. Azoknál a betegeknél, akiknél már kialakult a sérülés, további terápiákra lehet szükség. Ezeknek alkalmasnak kell lenniük más feltörekvő dialízis alapú terápiákkal való kombinálásra. Ideális esetben univerzálisan alkalmazhatóak, a dializáló gép típusától függetlenül, alacsony költségűek, biztonságosak, jól tolerálhatók és egyszerűek, alkalmazásuk kevés egészségügyi erőforrást igényel. Távoli ischaemiás előkondicionálás (RIPC): Ischaemiás kondicionálás akkor következik be, amikor az ischaemia átmeneti, nem halálos epizódja csökkenti egy későbbi nagyobb inzultus hatását. Hasonló szintű védelem érhető el a célszervtől távol eső ischaemiás rövid epizódok (egy végtagon a vérnyomás mandzsettájával) alkalmazásával. Sikeres klinikai vizsgálatokat végeztek RIPC alkalmazásával, hogy védelmet nyújtsanak számos szerv iszkémiája ellen, beleértve az akut stroke-ot, és megakadályozzák a leukoaraiózist állatmodellekben. A RIPC védelmet nyújt a HD által kiváltott akut szívizomsérülés ellen: A kutatók a közelmúltban végeztek el egy kísérleti RCT-t, amely bemutatta, hogy a RIPC-beavatkozás egyetlen alkalmazás után 50%-kal csökkentette a HD által kiváltott akut szívsérülést. Ez a hatás 28 napon keresztül fennmaradt. A RIPC hatékony, biztonságos és jól tolerálható volt. A kutatók jelenleg egy nagyobb kanadai vizsgálatban vesznek részt, hogy finomítsák az optimális RIPC rendszert, hogy védelmet nyújtsanak a HD által kiváltott szívsérüléssel szemben. Ennek a vizsgálatnak az időközi elemzése megerősítette a hatékonyság hasonló szintjét egy kanadai populációban, és lehetővé tette számunkra a maximálisan hatékony RIPC rendszer kiválasztását a jelenlegi javasolt vizsgálathoz. Egyértelmű transzlációs útvonal: Ez a projekt az új terápiás célpontok felfedezésének, a beavatkozások fejlesztésének, valamint a biztonságosság és hatékonyság szekvenciális tesztelésének integrált keretén belül készült. A vizsgálók klinikailag releváns helyettesítő képalkotó végpontokat használnak a beavatkozásjelölt beavatkozások gyors értékeléséhez és finomításához, mielőtt nagyléptékű tesztelést végeznének túlélésen alapuló végpontokkal. A nyomozók már kidolgoztak egy prototípus III. fázisú egyenértékű tanulmányt. A MY-TEMP egy Ontario-alapú, randomizált klaszteres vizsgálat az egyéni dializátumhűtésről (NCT 02628366), amelyet a Heart and Stroke Foundation, az Ontario Egészségügyi Minisztérium és az egyesült államokbeli nagy dialízisszolgáltató szervezetek partnerségében finanszíroznak. Mind a 7000 beteget randomizálják 2016 harmadik negyedévében. Hatás: A HD-betegek jellemzően kognitív károsodásban szenvednek. Az e mögött meghúzódó mechanizmusok megértése lehetővé teszi a dialízis kezelésbe integrált terápiák kifejlesztését (anti-ischaemiás, de potenciálisan olyan problémákra is, mint a gyulladás és a dializálható sérülési tényezők), segítve a betegeket a kognitív vitalitás, a függetlenség fenntartásában és az életminőség maximalizálásában.