Att minska hemodialysinducerad återkommande hjärnskada för att förbättra patienternas liv

Hemodialyspatienter lider av allvarlig kognitiv funktionsnedsättning: Avvikelser av kognitiv funktionsnedsättning (främst subkortikala defekter i verkställande beslutsfattande) är nästan universella hos hemodialyspatienter (HD) och uppträder tidigt efter påbörjad dialys. Omkring 75 % av patienterna uppvisar mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI) och en hög andel (~15 %) har demens. Skademekanismer: Det har visats att HD-associerad cirkulationsstress och återkommande regional ischemi driver hjärnskadan. Skadeomfattningen bestäms av graden av BP-instabilitet under HD. Peritonealdialyspatienter utsätts inte för samma stress och behåller kognitiva förmågor. Skadan är multifaktoriell och mottaglig för HD-baserad intervention. Att optimera dialys för att minimera skadan kräver att man förstår det breda spektrumet av potential hos patofysiologiska processer som bidrar till denna skada. Förmodade komponenter av patofysiologi som kan vara mottagliga för intervention inkluderar: a) Direkt minskning av vävnadsperfusion är den karakteristiska konsekvensen av HD-driven multiorganskada. Utredarna har direkt visualiserat detta i flera organbäddar under dialys (hjärta, tarm och njure), och har slutit sig till det i hjärnan från utvecklingen av ischemisk baserad vit substans (WM) skada. b) Inflammation driver WM-skada. Endotoxin (som härrör från tarmbakterier) är djupt pro-inflammatoriskt och translokerar från tarmens lumen till cirkulationen under HD-behandling och orsakar direkt WM-inflammation. Daglig HD ( skonsammare vätskeavlägsnande ) normaliserar endotoxemi och markörer för inflammation. c) Frisättning av den excitotoxiska neurotransmittorn, glutamat, orsakar skada vid ischemi. Plasmanivåerna är lägre hos HD-patienter med mindre pågående hjärnskador. Avlägsnande av glutamat genom dialys minskar signifikant svårighetsgraden av ischemiska skador och funktionella konsekvenser. Tidigare framgång med att skydda hjärnan under dialys: Utredaren slutförde nyligen en framgångsrik multicenter RCT av kyld dialysvätska för att upphäva WM progressiv skada - starkt stöd för den integrerade roll som HD-processen spelar vid hjärnskada. Hemodialyspatienter har specifika mönster av progressiv hjärnskada: För närvarande är problemet med dialysinducerad funktionellt signifikant hjärnskada vanligtvis inte välkänd eller ett fokus för vård. Leukoaraiosis beskriver sällsynthet av hjärnans WM, vanligtvis förknippad med vaskulär kognitiv försämring. Det är allmänt närvarande hos HD-patienter (även vid korrigering för BP). Svårighetsgraden av minskningen av kognitiv funktion är proportionell mot mängden WM-skada, med en övervägande förlust av subkortikala funktioner (exekutiv funktion). Utredarna har tidigare visat att signaturen för förändringen i fraktionerad anisotropi hos dialyspatienter helt förklarades av förändringar i radiell diffusivitet, snarare än axiell diffusivitet - patognomonisk av en vaskulär etiologi. Brådskande behov av att utveckla ytterligare insatser: Även om kylning av dialysvätska verkar vara effektiv för att skydda mot WM-skada, finns det begränsningar. Graden av kylning som kan tillämpas begränsas hos vissa patienter av förkylningssymptomtolerabilitet och effektivitet har endast testats på patienter som är nya med HD. Patienter med mer etablerad skada kan behöva ytterligare behandlingar. Dessa måste vara lämpliga för kombination med andra framväxande dialysbaserade terapier. Helst kommer de att vara universellt tillämpliga, oberoende av typ av dialysmaskin, låg kostnad, säkra, väl tolererade och enkla - kräver få sjukvårdsresurser att tillämpa. Fjärrstyrd ischemisk förkonditionering (RIPC): Ischemisk konditionering inträffar när en övergående icke-dödlig episod av ischemi minskar effekten av en efterföljande större förolämpning. Liknande skyddsnivåer kan uppnås genom att applicera korta episoder av ischemi (med en BP-manschett på en lem) på avstånd från ett målorgan. Framgångsrika kliniska studier med RIPC har utförts för att ge skydd mot ischemi i många organ, inklusive akut stroke, och kan förhindra leukoaraios i djurmodeller. RIPC ger skydd mot HD-inducerad akut hjärtskada: Utredarna har nyligen genomfört en pilot-RCT som visar att en RIPC-intervention minskade HD-inducerad akut hjärtskada med 50 %, efter bara en enda applicering. Denna effekt bibehölls under en period av 28 dagar. RIPC var effektivt, säkert och tolererades väl. Utredarna är för närvarande engagerade i en större kanadensisk baserad studie för att förfina den optimala RIPC-regimen för att ge skydd mot HD-inducerad hjärtskada. Interimsanalys av denna studie har bekräftat liknande effektnivåer i en kanadensisk befolkning och gjorde det möjligt för oss att välja den maximalt effektiva RIPC-regimen för användning i den aktuella föreslagna studien. Tydlig translationsväg: Detta projekt är utformat i ett integrerat ramverk av upptäckt av nya terapeutiska mål, utveckling av interventioner och sekventiell testning av säkerhet och effekt. Utredarna kommer att använda kliniskt relevanta surrogatavbildningsändpunkter för snabb utvärdering och förfining av kandidatintervention, innan storskaliga tester med överlevnadsbaserade endpoints. Utredarna har redan utvecklat en prototyp fas III motsvarande studie. MY-TEMP är en Ontario-baserad randomiserad klusterstudie av individualiserad dialysatkylning (försöksregistrering NCT 02628366), finansierad i partnerskap av Heart and Stroke Foundation, Ontario Health Ministry och USA-baserade stora dialysleverantörer. Alla 7 000 patienter kommer att randomiseras under tredje kvartalet 2016. Effekt: HD-patienter lider typiskt av kognitiv funktionsnedsättning. Att förstå mekanismerna bakom detta kommer att möjliggöra utvecklingen av terapier integrerade i leverans av dialysbehandling (anti-ischemisk, men potentiellt också riktad mot frågor som inflammation och dialyserbara skadefaktorer), vilket hjälper patienter att bibehålla kognitiv vitalitet, självständighet och maximera livskvaliteten.