Debio 1347 Plus 氟维司群治疗转移性乳腺癌患者的研究

纳入标准：

• 年龄 > 18 岁的男性和女性
• 在执行任何与方案相关的程序（包括筛选评估）之前，从受试者/HIPAA 指定的法律代表处获得的书面知情同意和授权
• 经组织学或细胞学证实的转移性浸润性乳腺癌患者
• 绝经后女性患者。 经组织学或细胞学证实的转移性浸润性乳腺癌。

• 绝经后状态定义如下：

  • 年龄 ≥ 60 岁
  • 在没有口服避孕药、激素替代疗法或促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂或拮抗剂的情况下，经当地实验室评估，年龄 < 60 岁和 12 个月闭经加上促卵泡激素和血浆雌二醇水平在绝经后范围内
  • 既往双侧卵巢切除术
• 允许添加戈舍瑞林的绝经前或围绝经期妇女
• ECOG 体能状态 0 -1
• 肿瘤必须是雌激素受体和/或孕激素受体阳性（即 ASCO-CAP 指南定义的激素受体阳性 (HR+) 和 HER-2 阴性：HR+ 定义为 ER 和/PR 在 ≥ 1% 的细胞中表达，或当地实验室或区域定义的 HR+。 HER2- 定义为 HER2 IHC 评分为 0 或 1+，或 IHC 评分为 2+，并伴有阴性荧光、显色或银原位杂交试验，表明不存在 HER2 基因扩增，或 HER2/CEP17 比率< 2.0，或当地临床指南。
• 肿瘤必须具有由 CLIA 认证实验室确定的 FGFR 扩增。 FGFR 扩增与 11q 扩增（CCND1、FGF3、4、19 扩增）同时发生的患者也符合条件。
• 根据 RECIST1.1 的可测量或可评估疾病或纯溶骨性或混合性溶骨性骨病变
• 在 2 期部分的转移环境中，既往化疗方案不超过 1 种。 第一阶段部分的患者可能已经接受过任何数量的先前治疗线。
• 愿意在筛选期间从转移性、先前未受照射的肿瘤病变中接受新的核心或切除活检
• 预期寿命大于3个月
• 将获得存档肿瘤（最多 10 张未染色的载玻片），只要可用于额外的生物标志物分析

• 血液学参数：

  • 白细胞 (WBC) 计数 > 3000/ul
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1000/ul
  • 血小板 > 100,000/ul，血红蛋白 > 9.0 g/dl

• 非血液学参数：

  • 校正钙值 </= 1.1 x ULN
  • 总胆红素≤1.5 x ULN（正常上限），除了有记录的吉尔伯特综合征（≤5 x ULN）或肝转移的受试者，其基线总胆红素必须≤3.0 mg/dL
  • AST 和 ALT ≤ 3 x ULN，除非与肝胆转移相关，在这种情况下≤5 x ULN
  • ALP </= 2.5 x ULN 或 </= 5.0 x ULN 对于骨转移患者
  • γ-谷氨酰转移酶 </= 2.5 x ULN
  • 白蛋白 >/= 2.5 克/分升
  • 磷 </= 1.1 x ULN
  • 凝血酶原时间 (PT) 和/或凝血酶原时间国际标准化比值 (PT-INR) 和/或活化部分凝血活酶时间 (APTT) </= 1.3 x ULN
  • 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min

Cockcroft-Gault 肾小球滤过率估计：

(140 - 年龄) × (体重 kg) × (女性 0.85，男性 1.0) 72 × (血清肌酐 mg/dL)

• 可以入组持续时间 > 4 周的“治疗和稳定”脑损伤的患者。
• 有生育能力的女性受试者应在接受首次研究药物治疗前 72 小时内进行尿液或血清妊娠试验阴性，并同意使用有效的避孕措施。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

排除标准：

• 先前用于转移性乳腺癌的氟维司群将被允许用于第 1 阶段部分，但不允许用于第 2 阶段部分
• 对 Debio 1347 配方中的任何赋形剂（乳糖水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁）过敏史。
• 最近 6 个月内需要积极治疗的其他恶性肿瘤。
• 脑肿瘤和/或脑转移，除非它们无症状，近期影像学检查稳定（自纳入日期起不超过 30 天），并且在过去 6 个月内不需要积极治疗。
• 磷酸钙稳态内分泌改变的历史和/或当前证据。
• 6个月内有心肌梗死或中风病史、NYHA II级以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、不明原因的反复晕厥、需要治疗的心律失常或因心脏相关原因猝死的家族史。
• 基线 Frederica 的校正 QT (QTcF) 间隔大于 470 毫秒（女性）或大于 450 毫秒（男性），先天性长 QT 综合征的病史，筛查心电图中存在调查员认为的传导异常会妨碍安全参与本研究。
• 同时使用具有已知 QTc 延长风险的药物
• 当前使用治疗剂量的华法林进行抗凝治疗（允许使用≤1mg/天的低剂量华法林或低分子肝素）。
• 异位矿化/钙化的病史和/或当前证据，包括但不限于软组织、肾脏、肠道、心肌和肺，淋巴结钙化和无症状冠状动脉钙化除外。
• 同时使用大剂量全身性类固醇和其他药物如降钙素制剂、活性维生素D3制剂、雌激素制剂、选择性雌激素受体调节剂、维生素K2制剂、甲状旁腺激素、磷吸收剂。 请注意，将包括吸入、局部类固醇和低剂量逐渐减量的类固醇，尤其是在最近接受脑转移治疗的患者中。
• 角膜疾病，例如大疱性或带状角膜病变、角膜脱屑、角膜炎、角膜溃疡或角膜结膜炎。
• 需要全身使用例如抗生素或抗病毒剂的已知感染。
• 已知的 HIV、HBV 或 HCV 感染。
• 进入研究后 7 天内已知未经治疗或不受控制的急性感染，包括尿路感染。
• 器官、骨髓或干细胞移植史。
• 孕妇或哺乳期妇女（任何在入组前一年内来过月经的育龄妇女将在接受首次研究药物治疗前 72 小时内接受妊娠试验）。
• 在研究期间和完成 Debio 1347 治疗后 6 个月内不愿使用适当避孕方法的育龄女性或男性。 口服或注射避孕药不能作为唯一的避孕方法。 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。
• 糖尿病或高血压控制不佳（例如，收缩压 > 180 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg）。
• 无法或不愿吞咽口服药物。
• 影响药物吸收的具有临床意义的胃肠道异常，例如胃肠道功能障碍、吸收不良综合征、小肠大切除术或全胃切除术或炎症性肠病。
• 不受控制的心包积水。
• 开始研究治疗前 14 天内接受过化疗或放疗。 如果是单克隆抗体/生物制剂，则在开始研究治疗前 28 天内。
• 在治疗开始前 28 天内使用研究药物。
• 筛选开始前 28 天内进行过重大手术和脑转移手术。 值得注意的是，静脉端口放置不被视为大手术。
• 未从先前治疗引起的 AE 或毒性中恢复到 NCI-CTCAE 4.0 版中规定的 1 级或以下，但肝转移患者的白蛋白 (< 2.5 g/dL)、AST 和 ALT (> 5 × ULN) ALP 除外骨转移（> 5 × ULN）和脱发的患者。
• 先前使用靶向 FGF 或 FGFR 的药物。 在与首席研究员讨论后，可以考虑以前接受过影响 FGFR 信号的药物治疗作为次要目标的患者（例如，主要抑制 VEGF，但在较小程度上也影响 FGFR 信号的多酪氨酸激酶抑制剂）。
• 目前正在接受酒精或药物滥用康复或治疗计划。
• 不受控制的并发疾病或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守。

资格说明：患者可能在先前的芳香化酶抑制剂治疗中取得进展