Een studie van Debio 1347 Plus Fulvestrant bij patiënten met uitgezaaide borstkanker

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen Leeftijd > 18 jaar
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en autorisatie verkregen van de proefpersoon/door HIPAA aangestelde wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
• Patiënten met gemetastaseerde histologisch of cytologisch bevestigde invasieve borstkanker
• Vrouwelijke patiënten met een postmenopauzale status. met gemetastaseerde histologisch of cytologisch bevestigde invasieve borstkanker.

• Postmenopauzale status wordt als volgt gedefinieerd:

  • Leeftijd ≥ 60 jaar
  • Leeftijd < 60 jaar en 12 maanden met amenorroe plus follikelstimulerend hormoon en oestradiolspiegels in het plasma binnen postmenopauzaal bereik volgens lokaal laboratoriumonderzoek bij afwezigheid van orale anticonceptiepillen, hormoonvervangingstherapie of gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-agonist of -antagonist
  • Eerdere bilaterale ovariëctomie
• Pre- of perimenopauzale vrouwen toegestaan ​​met toevoeging van gosereline
• ECOG-prestatiestatus 0 -1
• De tumor moet oestrogeenreceptor- en/of progesteronreceptorpositief zijn (d.w.z. Hormoonreceptorpositief (HR+) en HER-2-negatief zoals gedefinieerd door de ASCO-CAP-richtlijnen: HR+ wordt gedefinieerd als expressie van ER en/PR in ≥ 1% van de cellen, of HR+ volgens lokale laboratorium- of regionale definitie. HER2- wordt gedefinieerd als een HER2 IHC-score van 0 of 1+, of een IHC-score van 2+ vergezeld van een negatieve fluorescentie-, chromogene of zilver-in-situ-hybridisatietest die de afwezigheid van HER2-genamplificatie aangeeft, of een HER2/CEP17-verhouding van < 2.0, of lokale klinische richtlijnen.
• Tumoren moeten FGFR-amplificaties hebben zoals bepaald door een CLIA-gecertificeerd laboratorium. Patiënten met FGFR-amplificaties die samen voorkomen met 11q-amplificatie (CCND1, FGF3,4, 19 amplificaties) komen ook in aanmerking.
• Meetbare of evalueerbare ziekte volgens RECIST1.1 of pure lytische of gemengde lytisch-blastische botlaesies
• Niet meer dan 1 eerder chemotherapieschema in de gemetastaseerde setting voor het fase 2-gedeelte. Patiënten in het fase 1-gedeelte hadden een onbeperkt aantal eerdere therapielijnen kunnen krijgen.
• Bereid om tijdens screening een nieuwe kern- of excisiebiopsie te ondergaan van een uitgezaaide, niet eerder bestraalde tumorlaesie
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Archieftumor (tot 10 ongekleurde objectglaasjes) zal worden verkregen, indien beschikbaar voor aanvullende biomarkeranalyses

• Hematologische parameters:

  • Aantal witte bloedcellen (WBC) van > 3000/ul
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1000/ul
  • Bloedplaatjes > 100.000/ul, hemoglobine > 9,0 g/dl

• Niet-hematologische parameters:

  • Gecorrigeerde calciumwaarde </= 1,1 x ULN
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (bovengrens van normaal) behalve proefpersoon met gedocumenteerd syndroom van Gilbert (≤ 5 x ULN) of levermetastasen, die een baseline totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dl moet hebben
  • ASAT en ALAT ≤ 3 x ULN, tenzij geassocieerd met lever- en galmetastasen, in dat geval ≤5 x ULN
  • ALP </= 2,5 x ULN of </= 5,0 x ULN voor patiënten met botmetastasen
  • Gamma-glutamyltransferase </= 2,5 x ULN
  • Albumine >/= 2,5 g/dL
  • Fosfaat </= 1,1 x ULN
  • Protrombinetijd (PT) en/of protrombinetijd International Normalized Ratio (PT-INR) en/of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) </= 1,3 x ULN
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min op basis van de

Cockcroft-Gault schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid:

(140 - leeftijd) × (gewicht in kg) × (0,85 bij vrouwen, 1,0 bij mannen) 72 × (serumcreatinine in mg/dL)

• Patiënten met "behandelde en stabiele" hersenlaesies voor een duur van > 4 weken kunnen worden ingeschreven.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben en ermee instemmen om effectieve anticonceptie te gebruiken. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande Fulvestrant voor gemetastaseerde borstkanker is toegestaan ​​voor fase 1-portie, maar niet voor fase 2-portie
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen in de Debio 1347-formulering (lactosehydraat, microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, hydroxypropylcellulose, natriumlaurylsulfaat en magnesiumstearaat).
• Andere maligniteiten waarvoor actieve behandeling nodig was in de laatste 6 maanden.
• Hersentumoren en/of hersenmetastasen, tenzij ze asymptomatisch zijn, stabiel op recente beeldvorming (niet ouder dan 30 dagen vanaf de opnamedatum) en geen actieve behandeling nodig hebben gehad in de afgelopen 6 maanden.
• Geschiedenis en / of huidig ​​​​bewijs van endocriene verandering van calciumfosfaathomeostase.
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden, congestief hartfalen groter dan NYHA klasse II, onstabiele angina pectoris, onverklaarbare terugkerende syncope, hartritmestoornissen die behandeling vereisen of familiegeschiedenis van plotseling overlijden door hartgerelateerde oorzaken.
• Basislijn Frederica's gecorrigeerde QT-interval (QTcF) groter dan 470 msec (vrouw) of langer dan 450 msec (mannelijk), voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom, de aanwezigheid in het screenings-ECG van een geleidingsafwijking die naar de mening van de onderzoeker veilige deelname aan dit onderzoek in de weg zou staan.
• Gelijktijdig gebruik van een geneesmiddel met een bekend risico op QTc-verlenging
• Huidige antistollingstherapie met therapeutische doses warfarine (lage dosis warfarine ≤ 1 mg/dag of heparine met laag molecuulgewicht is toegestaan).
• Voorgeschiedenis en/of huidig ​​bewijs van ectopische mineralisatie/calcificatie inclusief maar niet beperkt tot de zachte weefsels, nieren, darm, myocardium en longen met uitzondering van verkalkte lymfeklieren en asymptomatische coronaire calcificatie.
• Gelijktijdig gebruik van hoge doses systemische steroïden en andere geneesmiddelen zoals calcitoninepreparaten, actieve vitamine D3-preparaten, oestrogeenpreparaten, selectieve oestrogeenreceptormodulatoren, vitamine K2-preparaten, bijschildklierhormonen, fosforabsorbeerders. Let op, geïnhaleerde, lokale steroïden en laag afbouwende doses steroïden, vooral bij patiënten die recentelijk zijn behandeld voor hersenmetastasen, zullen worden opgenomen.
• Hoornvliesaandoening, zoals bulleuze of bandkeratopathie, afschilfering van het hoornvlies, keratitis, hoornvlieszweer of keratoconjunctivitis.
• Bekende infectie die systemisch gebruik van bijvoorbeeld een antibioticum of antiviraal middel vereist.
• Bekende HIV-, HBV- of HCV-infectie.
• Bekende onbehandelde of ongecontroleerde acute infectie, waaronder urineweginfectie, binnen 7 dagen na deelname aan het onderzoek.
• Geschiedenis van orgaan-, beenmerg- of stamceltransplantatie.
• Zwangere vrouw of vrouw die borstvoeding geeft (elke vrouw in de vruchtbare leeftijd die menstrueerde binnen het jaar voorafgaand aan inschrijving zal een zwangerschapstest ondergaan binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis studiemedicatie).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd of mannen die geen geschikte anticonceptiemethode willen gebruiken tijdens de onderzoeksperiode en gedurende 6 maanden na voltooiing van de behandeling met Debio 1347. Orale of injecteerbare anticonceptiva kunnen niet de enige anticonceptiemethode zijn. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.
• Slecht gecontroleerde diabetes mellitus of hypertensie (bijv. systolisch > 180 mmHg of diastolisch > 100 mmHg).
• Onvermogen of onwil om orale medicatie in te slikken.
• Klinisch significante gastro-intestinale afwijking die de absorptie van het geneesmiddel zou beïnvloeden, zoals gastro-intestinale disfunctie, malabsorptiesyndroom, grote resectie van de dunne darm of totale gastrectomie of inflammatoire darmaandoening.
• Ongecontroleerd hydropericardium.
• Chemotherapie of radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. In het geval van monoklonale antilichamen/biologische geneesmiddelen, binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Toediening van onderzoeksgeneesmiddelen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Grote operatie en operatie bij hersenmetastasen binnen 28 dagen voor aanvang screening. Merk op dat het plaatsen van een intraveneuze poort niet als een grote operatie wordt beschouwd.
• Niet hersteld van bijwerkingen of toxiciteiten als gevolg van eerdere behandelingen tot Graad 1 of lager gespecificeerd in NCI-CTCAE versie 4.0 behalve albumine (< 2,5 g/dl), AST en ALT bij patiënten met levermetastasen (> 5 × ULN) ALP bij patiënten met botmetastasen (> 5 × ULN) en alopecia.
• Eerder gebruik van een medicijn gericht op FGF of FGFR. Patiënten die eerder zijn behandeld met medicijnen die de FGFR-signalering als secundair doelwit beïnvloeden (bijv. multi-tyrosinekinaseremmers die voornamelijk VEGF remmen, maar in mindere mate ook de FGFR-signalering beïnvloeden) kunnen worden overwogen na overleg met de hoofdonderzoeker.
• Momenteel onder rehabilitatie- of behandelingsprogramma voor alcohol- of drugsmisbruik.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

Toelichting op geschiktheid: patiënten kunnen vooruitgang hebben geboekt met eerdere aromataseremmers