Um estudo de Debio 1347 Plus Fulvestrant em pacientes com câncer de mama metastático

Critério de inclusão:

• Homens e Mulheres Idade > 18 anos
• Consentimento informado por escrito e autorização obtida do sujeito/representante legal indicado pela HIPAA antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
• Pacientes com câncer de mama invasivo metastático confirmado histologicamente ou citologicamente
• Pacientes do sexo feminino na pós-menopausa. com câncer de mama invasivo metastático confirmado histologicamente ou citologicamente.

• O estado pós-menopausa será definido da seguinte forma:

  • Idade ≥ 60 anos
  • Idade < 60 anos e 12 meses de amenorréia mais hormônio folículo estimulante e níveis plasmáticos de estradiol dentro da faixa pós-menopausa por avaliação laboratorial local na ausência de pílulas anticoncepcionais orais, terapia de reposição hormonal ou agonista ou antagonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH)
  • Ooforectomia bilateral prévia
• Mulheres na pré ou na perimenopausa permitidas com a adição de goserelina
• Status de desempenho ECOG 0 -1
• O tumor deve ser receptor de estrogênio e/ou receptor de progesterona positivo (ou seja, Receptor hormonal positivo (HR+) e HER-2 negativo conforme definido pelas diretrizes ASCO-CAP: HR+ é definido como expressão de ER e/PR em ≥ 1% das células, ou HR+ por laboratório local ou definição regional. HER2- é definido como uma pontuação HER2 IHC de 0 ou 1+, ou uma pontuação IHC de 2+ acompanhada por um teste negativo de fluorescência, cromogênico ou de hibridização in situ de prata indicando a ausência de amplificação do gene HER2 ou uma relação HER2/CEP17 de < 2,0 ou diretrizes clínicas locais.
• Os tumores devem ter amplificações FGFR conforme determinado por um laboratório certificado pela CLIA. Pacientes com amplificações FGFR concomitantes com amplificação 11q (amplificações CCND1, FGF3,4, 19) também são elegíveis.
• Doença mensurável ou avaliável por RECIST1.1 ou lesões ósseas líticas puras ou mistas lítico-blásticas
• Não mais do que 1 regime de quimioterapia anterior no cenário metastático para a fase 2. Os pacientes na porção da fase 1 podem ter recebido qualquer número de linhas anteriores de terapia.
• Disposto a passar por um novo núcleo ou biópsia excisional de uma lesão tumoral metastática, não previamente irradiada durante a triagem
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Tumor de arquivo (até 10 lâminas não coradas) será obtido, sempre que disponível para análises adicionais de biomarcadores

• Parâmetros hematológicos:

  • Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 3000/ul
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1000/ul
  • Plaquetas > 100.000/ul, hemoglobina > 9,0 g/dl

• Parâmetros não hematológicos:

  • Valor de cálcio corrigido </= 1,1 x LSN
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN (limite superior do normal), exceto indivíduo com síndrome de Gilbert documentada (≤5 x LSN) ou metástase hepática, que deve ter bilirrubina total basal ≤3,0 mg/dL
  • AST e ALT ≤ 3 x LSN, a menos que associadas a metástases hepatobiliares, nesse caso ≤ 5 x LSN
  • ALP </= 2,5 x LSN ou </= 5,0 x LSN para pacientes com metástases ósseas
  • Gama-glutamiltransferase </= 2,5 x LSN
  • Albumina >/= 2,5 g/dL
  • Fosfato </= 1,1 x ULN
  • Tempo de protrombina (PT) e/ou razão normalizada internacional de tempo de protrombina (PT-INR) e/ou tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) </= 1,3 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min com base no

Estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault:

(140 - idade) × (peso em kg) × (0,85 se mulher, 1,0 se homem) 72 × (creatinina sérica em mg/dL)

• Pacientes com lesões cerebrais "tratadas e estáveis" com duração > 4 semanas podem ser incluídos.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo e concordar em usar contracepção eficaz. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

Critério de exclusão:

• Fulvestrant anterior para câncer de mama metastático será permitido para a fase 1, mas não para a fase 2
• História de hipersensibilidade a qualquer um dos excipientes da formulação Debio 1347 (hidrato de lactose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hidroxipropilcelulose, lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio).
• Outras neoplasias que requerem tratamento ativo nos últimos 6 meses.
• Tumores cerebrais e/ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticos, estáveis ​​em exames de imagem recentes (não datados há mais de 30 dias a partir da data de inclusão) e não precisaram de tratamento ativo nos últimos 6 meses.
• Histórico e/ou evidência atual de alteração endócrina da homeostase cálcio-fosfato.
• História de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva superior à classe II da NYHA, angina pectoris instável, síncope recorrente inexplicada, arritmia cardíaca que requer tratamento ou história familiar de morte súbita por causas relacionadas ao coração.
• Linha de base Intervalo QT corrigido (QTcF) de Frederica superior a 470 ms (mulher) ou superior a 450 ms (homem), história de síndrome congênita do QT longo, presença no ECG de triagem de uma anormalidade de condução que, na opinião do investigador impediria a participação segura neste estudo.
• Uso concomitante de um medicamento com risco conhecido de prolongamento do intervalo QTc
• A terapia atual de anticoagulação com doses terapêuticas de varfarina (baixa dose de varfarina ≤ 1mg/dia ou heparina de baixo peso molecular são permitidas).
• Histórico e/ou evidência atual de mineralização/calcificação ectópica, incluindo, entre outros, tecidos moles, rins, intestino, miocárdio e pulmão, com exceção de linfonodos calcificados e calcificação coronariana assintomática.
• Uso concomitante de esteróides sistêmicos em altas doses e outros medicamentos, como preparações de calcitonina, preparações de vitamina D3 ativa, preparações de estrogênio, moduladores seletivos de receptores de estrogênio, preparações de vitamina K2, hormônios paratireoides, absorvedores de fósforo. Observe que serão incluídos esteroides tópicos inalatórios e doses baixas de esteroides, especialmente em pacientes tratados recentemente para metástases cerebrais.
• Doença da córnea, como ceratopatia bolhosa ou em banda, descamação da córnea, ceratite, úlcera da córnea ou ceratoconjuntivite.
• Infecção conhecida que requer o uso sistêmico de, por exemplo, um antibiótico ou agente antiviral.
• Infecção conhecida por HIV, HBV ou HCV.
• Infecção aguda conhecida não tratada ou não controlada, incluindo infecção do trato urinário, dentro de 7 dias após a entrada no estudo.
• Histórico de transplante de órgãos, medula óssea ou células-tronco.
• Mulher grávida ou lactante (qualquer mulher com potencial para engravidar que tenha menstruado no ano anterior à inscrição será submetida a teste de gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo).
• Mulheres com potencial para engravidar ou homens que não desejam usar um método contraceptivo apropriado durante o período do estudo e por 6 meses após o término do tratamento com Debio 1347. Agentes contraceptivos orais ou injetáveis ​​não podem ser o único método contraceptivo. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.
• Diabetes melito mal controlado ou hipertensão (por exemplo, sistólica > 180 mmHg ou diastólica > 100 mmHg).
• Incapacidade ou falta de vontade de engolir medicamentos orais.
• Anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que afetaria a absorção do medicamento, como disfunção gastrointestinal, síndrome de má absorção, ressecção importante do intestino delgado ou gastrectomia total ou doença inflamatória intestinal.
• Hidropericárdio não controlado.
• Quimioterapia ou radioterapia dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo. No caso de anticorpos monoclonais/biológicos, dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Administração de agentes experimentais dentro de 28 dias antes do início do tratamento.
• Cirurgia de grande porte e cirurgia para metástases cerebrais dentro de 28 dias antes do início da triagem. É importante observar que a colocação de portas intravenosas não é considerada uma cirurgia de grande porte.
• Não recuperado de EAs ou toxicidades devido a tratamentos anteriores para Grau 1 ou menos especificado no NCI-CTCAE versão 4.0, exceto albumina (< 2,5 g/dL), AST e ALT em pacientes com metástases hepáticas (> 5 × LSN) ALP em pacientes com metástases ósseas (> 5 × LSN) e alopecia.
• Uso prévio de um medicamento direcionado ao FGF ou FGFR. Os pacientes previamente tratados com medicamentos que afetam a sinalização do FGFR como um alvo secundário (por exemplo, inibidores de multitirosina quinase que inibem principalmente o VEGF, mas em menor grau também afetam a sinalização do FGFR) podem ser considerados após discussão com o investigador principal.
• Atualmente sob programa de reabilitação ou tratamento para abuso de álcool ou drogas.
• Doença intercorrente não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.

Nota de elegibilidade: os pacientes podem ter progredido com inibidores de aromatase anteriores