Studie Debio 1347 Plus Fulvestrant u pacientek s metastatickým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy Věk > 18 let
• Písemný informovaný souhlas a oprávnění získané od subjektu/zákonného zástupce jmenovaného HIPAA před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení
• Pacientky s metastatickým histologicky nebo cytologicky potvrzeným invazivním karcinomem prsu
• Pacientky v postmenopauzálním stavu. s metastatickým histologicky nebo cytologicky potvrzeným invazivním karcinomem prsu.

• Postmenopauzální stav bude definován následovně:

  • Věk ≥ 60 let
  • Věk < 60 let a 12 měsíců amenorey plus hladiny folikuly stimulujícího hormonu a estradiolu v plazmě v postmenopauzálním rozmezí na základě lokálního laboratorního posouzení v nepřítomnosti perorálních antikoncepčních pilulek, hormonální substituční terapie nebo agonisty nebo antagonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH)
  • Předchozí bilaterální ooforektomie
• Ženy před menopauzou nebo před menopauzou povoleny s přidáním goserelinu
• Stav výkonu ECOG 0 -1
• Nádor musí být pozitivní na estrogenový a/nebo progesteronový receptor (tj. Pozitivní na hormonální receptory (HR+) a HER-2 negativní, jak je definováno směrnicemi ASCO-CAP: HR+ je definováno jako exprese ER a/PR v ≥ 1 % buněk nebo HR+ podle místní laboratorní nebo regionální definice. HER2- je definováno jako HER2 IHC skóre 0 nebo 1+ nebo IHC skóre 2+ doprovázené negativní fluorescencí, chromogenním nebo stříbrným in situ hybridizačním testem indikujícím nepřítomnost amplifikace HER2 genu nebo poměru HER2/CEP17 < 2,0 nebo podle místních klinických doporučení.
• Nádory musí mít amplifikaci FGFR, jak stanoví certifikovaná laboratoř CLIA. Pacienti s amplifikacemi FGFR, které se vyskytují současně s 11q amplifikací (CCND1, FGF3,4, 19 amplifikace), jsou také způsobilí.
• Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST1.1 nebo čistě lytické nebo smíšené lyticko-blastické kostní léze
• Ne více než 1 předchozí režim chemoterapie v metastatickém nastavení pro část fáze 2. Pacienti v části fáze 1 mohli podstoupit libovolný počet předchozích linií terapie.
• Ochota podstoupit novou jádrovou nebo excizní biopsii z metastatické, dříve neozářené nádorové léze během screeningu
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Archivní nádor (až 10 neobarvených sklíček) bude získán, kdykoli bude k dispozici pro další analýzy biomarkerů

• Hematologické parametry:

  • Počet bílých krvinek (WBC) > 3000/ul
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1000/ul
  • Krevní destičky > 100 000/ul, hemoglobin > 9,0 g/dl

• Nehematologické parametry:

  • Korigovaná hodnota vápníku </= 1,1 x ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (horní hranice normy) kromě subjektu s prokázaným Gilbertovým syndromem (≤ 5 x ULN) nebo jaterními metastázami, který musí mít výchozí celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl
  • AST a ALT ≤ 3 x ULN, pokud nejsou spojeny s hepatobiliárními metastázami, v tomto případě ≤ 5 x ULN
  • ALP </= 2,5 x ULN nebo </= 5,0 x ULN u pacientů s kostními metastázami
  • Gama-glutamyltransferáza </= 2,5 x ULN
  • Albumin >/= 2,5 g/dl
  • Fosfát </= 1,1 x ULN
  • Protrombinový čas (PT) a/nebo mezinárodní normalizovaný poměr protrombinového času (PT-INR) a/nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) </= 1,3 x ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min na základě

Odhad rychlosti glomerulární filtrace podle Cockcrofta-Gaulta:

(140 – věk) × (váha v kg) × (0,85 u žen, 1,0 u mužů) 72 × (sérový kreatinin v mg/dl)

• Mohou být zařazeni pacienti s "léčenými a stabilními" mozkovými lézemi po dobu > 4 týdnů.
• Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku a měly by souhlasit s používáním účinné antikoncepce. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí Fulvestrant pro metastatický karcinom prsu bude povolen pro část fáze 1, ale nikoli pro část fáze 2
• Anamnéza přecitlivělosti na kteroukoli pomocnou látku přípravku Debio 1347 (hydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, hydroxypropylcelulóza, laurylsulfát sodný a magnesium-stearát).
• Jiné malignity vyžadující aktivní léčbu v posledních 6 měsících.
• Mozkové nádory a/nebo mozkové metastázy, pokud nejsou asymptomatické, stabilní při nedávném zobrazení (nedatováno více než 30 dnů od data zařazení) a nevyžadovaly aktivní léčbu v posledních 6 měsících.
• Anamnéza a/nebo současný důkaz endokrinní alterace kalcium-fosfátové homeostázy.
• Anamnéza infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody do 6 měsíců, městnavé srdeční selhání vyšší než NYHA II. třídy, nestabilní angina pectoris, nevysvětlitelná recidivující synkopa, srdeční arytmie vyžadující léčbu nebo rodinná anamnéza náhlé smrti ze srdečních příčin.
• Výchozí Frederičin korigovaný QT (QTcF) interval větší než 470 ms (ženy) nebo větší než 450 ms (muž), anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT, přítomnost abnormality vedení na screeningovém EKG, která podle názoru zkoušejícího by bránilo bezpečné účasti v této studii.
• Současné užívání léku se známým rizikem prodloužení QTc intervalu
• Současná antikoagulační léčba s terapeutickými dávkami warfarinu (nízké dávky warfarinu ≤ 1 mg/den nebo nízkomolekulární heparin jsou povoleny).
• Anamnéza a/nebo současné známky ektopické mineralizace/kalcifikace včetně, ale bez omezení, měkkých tkání, ledvin, střeva, myokardu a plic s výjimkou kalcifikovaných lymfatických uzlin a asymptomatické koronární kalcifikace.
• Současné užívání vysokých dávek systémových steroidů a dalších léků, jako jsou kalcitoninové přípravky, aktivní přípravky vitamínu D3, estrogenové přípravky, selektivní modulátory estrogenových receptorů, přípravky vitamínu K2, parathormony, absorbéry fosforu. Všimněte si, že budou zahrnuty inhalační, topické steroidy a nízké dávky steroidů, zejména u pacientů nedávno léčených pro mozkové metastázy.
• Onemocnění rohovky, jako je bulózní nebo pásová keratopatie, deskvamace rohovky, keratitida, vřed rohovky nebo keratokonjunktivitida.
• Známá infekce vyžadující systémové použití například antibiotika nebo antivirového činidla.
• Známá infekce HIV, HBV nebo HCV.
• Známá neléčená nebo nekontrolovaná akutní infekce, včetně infekce močových cest, do 7 dnů od vstupu do studie.
• Historie transplantace orgánu, kostní dřeně nebo kmenových buněk.
• Těhotná nebo kojící žena (každá žena ve fertilním věku, která měla menstruaci během jednoho roku před zařazením, podstoupí těhotenský test do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku).
• Ženy ve fertilním věku nebo muži, kteří nejsou ochotni používat vhodnou metodu antikoncepce během období studie a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Debio 1347. Perorální nebo injekční antikoncepce nemohou být jedinou metodou antikoncepce. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.
• Špatně kontrolovaný diabetes mellitus nebo hypertenze (např. systolický > 180 mmHg nebo diastolický > 100 mmHg).
• Neschopnost nebo neochota polykat perorální léky.
• Klinicky významná gastrointestinální abnormalita, která by ovlivnila absorpci léčiva, jako je gastrointestinální dysfunkce, malabsorpční syndrom, velká resekce tenkého střeva nebo totální gastrektomie nebo zánětlivé onemocnění střev.
• Nekontrolovaný hydroperikard.
• Chemoterapie nebo radioterapie do 14 dnů před zahájením studijní léčby. V případě monoklonálních protilátek/biologických látek do 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• Podávání zkoumaných látek během 28 dnů před zahájením léčby.
• Velký chirurgický zákrok a operace mozkových metastáz do 28 dnů před zahájením screeningu. Je třeba poznamenat, že umístění nitrožilního portu není považováno za velký chirurgický zákrok.
• Nebylo obnoveno z AEs nebo toxicit v důsledku předchozí léčby na stupeň 1 nebo nižší specifikovaný v NCI-CTCAE verze 4.0 s výjimkou albuminu (< 2,5 g/dl), AST a ALT u pacientů s jaterními metastázami (> 5 × ULN) ALP v pacientů s kostními metastázami (> 5 × ULN) a alopecií.
• Předchozí použití léku cíleného na FGF nebo FGFR. Pacienti dříve léčení léky, které ovlivňují signalizaci FGFR jako sekundární cíl (např. multityrosinkinázové inhibitory, které primárně inhibují VEGF, ale v menší míře také ovlivňují signalizaci FGFR), mohou být zváženi po diskusi s hlavním zkoušejícím.
• V současné době v rehabilitačním nebo léčebném programu pro zneužívání alkoholu nebo drog.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.

Poznámka ke způsobilosti: Pacienti mohli mít progresi na předchozích inhibitorech aromatázy