Eine Studie zu Debio 1347 Plus Fulvestrant bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen Alter > 18 Jahre
• Schriftliche Einverständniserklärung und Autorisierung des Probanden/von HIPAA ernannten gesetzlichen Vertreters vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen
• Patienten mit metastasiertem, histologisch oder zytologisch bestätigtem invasivem Brustkrebs
• Patientinnen im postmenopausalen Status. mit metastasiertem histologisch oder zytologisch bestätigtem invasivem Brustkrebs.

• Der postmenopausale Status wird wie folgt definiert:

  • Alter ≥ 60 Jahre
  • Alter < 60 Jahre und 12 Monate Amenorrhoe plus follikelstimulierende Hormon- und Plasmaöstradiolspiegel im postmenopausalen Bereich durch lokale Laborbeurteilung ohne orale Kontrazeptiva, Hormonersatztherapie oder Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten oder -Antagonisten
  • Vorherige bilaterale Ovarektomie
• Frauen vor oder in der Perimenopause mit Zugabe von Goserelin erlaubt
• ECOG-Leistungsstatus 0 -1
• Der Tumor muss Östrogenrezeptor- und/oder Progesteronrezeptor-positiv sein (d. h. Hormonrezeptor-positiv (HR+) und HER-2-negativ gemäß Definition der ASCO-CAP-Richtlinien: HR+ ist definiert als Expression von ER und/PR in ≥ 1 % der Zellen oder HR+ nach lokaler Labor- oder regionaler Definition. HER2- ist definiert als ein HER2-IHC-Score von 0 oder 1+ oder ein IHC-Score von 2+, begleitet von einem negativen Fluoreszenz-, Chromogen- oder Silber-in-situ-Hybridisierungstest, der auf das Fehlen einer HER2-Genamplifikation hinweist, oder einem HER2/CEP17-Verhältnis von < 2,0 oder lokalen klinischen Richtlinien.
• Tumore müssen FGFR-Amplifikationen aufweisen, die von einem CLIA-zertifizierten Labor bestimmt wurden. Patienten mit FGFR-Amplifikationen, die gleichzeitig mit der 11q-Amplifikation (CCND1-, FGF3-, 4-, 19-Amplifikationen) auftreten, sind ebenfalls geeignet.
• Messbare oder auswertbare Erkrankung gemäß RECIST1.1 oder reine lytische oder gemischte lytisch-blastische Knochenläsionen
• Nicht mehr als 1 vorheriges Chemotherapieschema in der metastasierten Umgebung für den Phase-2-Teil. Patienten in der Phase-1-Phase hätten eine beliebige Anzahl vorheriger Therapielinien erhalten können.
• Bereit, sich während des Screenings einer neuen Kern- oder Exzisionsbiopsie aus einer metastasierten, nicht zuvor bestrahlten Tumorläsion zu unterziehen
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Archivaler Tumor (bis zu 10 ungefärbte Objektträger) wird erhalten, wann immer verfügbar, für zusätzliche Biomarkeranalysen

• Hämatologische Parameter:

  • Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) von > 3000/ul
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1000/ul
  • Blutplättchen > 100.000/ul, Hämoglobin > 9,0 g/dl

• Nicht-hämatologische Parameter:

  • Korrigierter Calciumwert </= 1,1 x ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (obere Grenze des Normalwerts), außer bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom (≤ 5 x ULN) oder Lebermetastasen, die einen Ausgangs-Gesamtbilirubinwert von ≤ 3,0 mg/dL haben müssen
  • AST und ALT ≤ 3 x ULN, sofern nicht mit hepatobiliären Metastasen assoziiert, in diesem Fall ≤ 5 x ULN
  • ALP </= 2,5 x ULN oder </= 5,0 x ULN für Patienten mit Knochenmetastasen
  • Gamma-Glutamyltransferase </= 2,5 x ULN
  • Albumin >/= 2,5 g/dl
  • Phosphat </= 1,1 x ULN
  • Prothrombinzeit (PT) und/oder international normalisierte Prothrombinzeit (PT-INR) und/oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) </= 1,3 x ULN
  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min auf der Grundlage der

Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault:

(140 - Alter) × (Gewicht in kg) × (0,85 bei Frauen, 1,0 bei Männern) 72 × (Serumkreatinin in mg/dL)

• Patienten mit „behandelten und stabilen“ Hirnläsionen für eine Dauer von > 4 Wochen können aufgenommen werden.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben und einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

Ausschlusskriterien:

• Früheres Fulvestrant bei metastasierendem Brustkrebs wird für den Phase-1-Anteil zugelassen, jedoch nicht für den Phase-2-Anteil
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe in der Debio 1347-Formulierung (Lactosehydrat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hydroxypropylcellulose, Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat).
• Andere maligne Erkrankungen, die in den letzten 6 Monaten eine aktive Behandlung erforderten.
• Hirntumoren und/oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, stabil bei einer kürzlich durchgeführten Bildgebung (nicht älter als 30 Tage nach dem Einschlussdatum) und erforderten in den letzten 6 Monaten keine aktive Behandlung.
• Vorgeschichte und/oder aktuelle Hinweise auf eine endokrine Veränderung der Calciumphosphat-Homöostase.
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten, dekompensierte Herzinsuffizienz größer als NYHA Klasse II, instabile Angina pectoris, unerklärliche wiederkehrende Synkope, behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörungen oder plötzlicher Tod aus kardialen Gründen in der Familienanamnese.
• Korrigiertes QT-Intervall (QTcF) von Frederica zu Studienbeginn größer als 470 ms (weiblich) oder größer als 450 ms (männlich), angeborenes langes QT-Syndrom in der Anamnese, Vorhandensein einer Überleitungsstörung im Screening-EKG, die nach Meinung des Prüfarztes vorliegt würde eine sichere Teilnahme an dieser Studie ausschließen.
• Gleichzeitige Anwendung eines Arzneimittels mit bekanntem Risiko einer QTc-Verlängerung
• Laufende Antikoagulationstherapie mit therapeutischen Dosen von Warfarin (niedrig dosiertes Warfarin ≤ 1 mg/Tag oder niedermolekulares Heparin sind erlaubt).
• Vorgeschichte und/oder aktuelle Anzeichen einer ektopischen Mineralisierung/Verkalkung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Weichgewebe, Nieren, Darm, Myokard und Lunge, mit Ausnahme von verkalkten Lymphknoten und asymptomatischer Koronarverkalkung.
• Gleichzeitige Anwendung von hochdosierten systemischen Steroiden und anderen Arzneimitteln wie Calcitoninpräparaten, aktiven Vitamin-D3-Präparaten, Östrogenpräparaten, selektiven Östrogenrezeptormodulatoren, Vitamin-K2-Präparaten, Parathormonen, Phosphorabsorbern. Beachten Sie, dass inhalierte, topische Steroide und niedrig ausschleichende Dosen von Steroiden, insbesondere bei Patienten, die kürzlich wegen Hirnmetastasen behandelt wurden, eingeschlossen sind.
• Hornhauterkrankung, wie z. B. bullöse oder bandförmige Keratopathie, Hornhautabschuppung, Keratitis, Hornhautgeschwür oder Keratokonjunktivitis.
• Bekannte Infektion, die die systemische Anwendung von beispielsweise einem Antibiotikum oder antiviralen Mittel erfordert.
• Bekannte HIV-, HBV- oder HCV-Infektion.
• Bekannte unbehandelte oder unkontrollierte akute Infektion, einschließlich Harnwegsinfektion, innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt.
• Anamnese einer Organ-, Knochenmark- oder Stammzelltransplantation.
• Schwangere oder stillende Frauen (jede Frau im gebärfähigen Alter, die innerhalb des Jahres vor der Einschreibung menstruiert hat, wird innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einem Schwangerschaftstest unterzogen).
• Frauen im gebärfähigen Alter oder Männer, die nicht bereit sind, während des Studienzeitraums und für 6 Monate nach Abschluss der Behandlung mit Debio 1347 eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden. Orale oder injizierbare Kontrazeptiva können nicht die einzige Verhütungsmethode sein. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.
• Schlecht eingestellter Diabetes mellitus oder Bluthochdruck (z. B. systolisch > 180 mmHg oder diastolisch > 100 mmHg).
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, orale Medikamente zu schlucken.
• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalie, die die Resorption des Arzneimittels beeinträchtigen würde, wie gastrointestinale Dysfunktion, Malabsorptionssyndrom, größere Resektion des Dünndarms oder totale Gastrektomie oder entzündliche Darmerkrankung.
• Unkontrolliertes Hydroperikard.
• Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Im Fall von monoklonalen Antikörpern/Biologika innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Verabreichung von Prüfsubstanzen innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn.
• Größere Operationen und Operationen wegen Hirnmetastasen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn des Screenings. Zu beachten ist, dass die intravenöse Portplatzierung nicht als größere Operation angesehen wird.
• Nicht erholt von UE oder Toxizitäten aufgrund früherer Behandlungen bis Grad 1 oder niedriger gemäß NCI-CTCAE Version 4.0, ausgenommen Albumin (< 2,5 g/dl), AST und ALT bei Patienten mit Lebermetastasen (> 5 × ULN) ALP in Patienten mit Knochenmetastasen (> 5 × ULN) und Alopezie.
• Vorherige Anwendung eines Arzneimittels, das auf FGF oder FGFR abzielt. Patienten, die zuvor mit Medikamenten behandelt wurden, die die FGFR-Signalübertragung als sekundäres Ziel beeinflussen (z. B. Multi-Tyrosinkinase-Inhibitoren, die primär VEGF hemmen, aber in geringerem Maße auch die FGFR-Signalübertragung beeinflussen), können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt berücksichtigt werden.
• Derzeit in einem Rehabilitations- oder Behandlungsprogramm für Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.

Hinweis zur Eignung: Die Patienten hätten unter früheren Aromatasehemmern Fortschritte machen können