Badanie Debio 1347 Plus Fulwestrant u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety Wiek > 18 lat
• Pisemna świadoma zgoda i upoważnienie uzyskane od podmiotu/przedstawiciela prawnego wyznaczonego przez HIPAA przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
• Pacjenci z inwazyjnym rakiem piersi potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie z przerzutami
• Pacjentki w stanie pomenopauzalnym. z inwazyjnym rakiem piersi potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie z przerzutami.

• Stan pomenopauzalny zostanie zdefiniowany w następujący sposób:

  • Wiek ≥ 60 lat
  • Wiek < 60 lat i 12 miesięcy braku miesiączki plus poziom hormonu folikulotropowego i estradiolu w osoczu w zakresie pomenopauzalnym na podstawie lokalnej oceny laboratoryjnej przy braku doustnych tabletek antykoncepcyjnych, hormonalnej terapii zastępczej lub agonisty lub antagonisty hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH)
  • Wcześniejsza obustronna resekcja jajników
• Kobiety przed lub w okresie okołomenopauzalnym dozwolone z dodatkiem gosereliny
• Stan wydajności ECOG 0 -1
• Guz musi być dodatni pod względem receptora estrogenowego i/lub progesteronowego (tj. Receptor hormonalny dodatni (HR+) i HER-2 ujemny zgodnie z wytycznymi ASCO-CAP: HR+ definiuje się jako ekspresję ER i/PR w ≥ 1% komórek lub HR+ zgodnie z lokalną definicją laboratoryjną lub regionalną. HER2- definiuje się jako wynik HER2 IHC równy 0 lub 1+ albo wynik IHC równy 2+, któremu towarzyszy ujemny wynik testu hybrydyzacji fluorescencyjnej, chromogennej lub srebra in situ, wskazujący na brak amplifikacji genu HER2 lub stosunek HER2/CEP17 < 2,0 lub lokalne wytyczne kliniczne.
• Guzy muszą mieć amplifikację FGFR określoną przez laboratorium certyfikowane przez CLIA. Kwalifikują się również pacjenci z amplifikacjami FGFR współwystępującymi z amplifikacją 11q (amplifikacje CCND1, FGF3,4, 19).
• Mierzalna lub możliwa do oceny choroba zgodnie z RECIST1.1 lub czysto lityczne lub mieszane lityczno-blastyczne zmiany kostne
• Nie więcej niż 1 wcześniejszy schemat chemioterapii w przypadku przerzutów dla części fazy 2. Pacjenci w części fazy 1 mogli otrzymać dowolną liczbę wcześniejszych linii terapii.
• Chęć poddania się nowej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej z przerzutowej, nienapromieniowanej wcześniej zmiany nowotworowej podczas badania przesiewowego
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Uzyskany zostanie archiwalny guz (do 10 niebarwionych szkiełek), jeśli będzie dostępny do dodatkowych analiz biomarkerów

• Parametry hematologiczne:

  • Liczba białych krwinek (WBC) > 3000/ul
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1000/ul
  • Płytki krwi > 100 000/ul, hemoglobina > 9,0 g/dl

• Parametry niehematologiczne:

  • Skorygowana wartość wapnia </= 1,1 x GGN
  • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN (górna granica normy) z wyjątkiem osób z udokumentowanym zespołem Gilberta (≤5 x GGN) lub przerzutami do wątroby, u których wyjściowe stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤3,0 mg/dl
  • AspAT i AlAT ≤ 3 x GGN, o ile nie są związane z przerzutami do wątroby i dróg żółciowych, w takim przypadku ≤5 x GGN
  • ALP </= 2,5 x ULN lub </= 5,0 x ULN u pacjentów z przerzutami do kości
  • Gamma-glutamylotransferaza </= 2,5 x GGN
  • Albumina >/= 2,5 g/dl
  • Fosfory </= 1,1 x GGN
  • Czas protrombinowy (PT) i (lub) międzynarodowy współczynnik znormalizowany czasu protrombinowego (PT-INR) i (lub) czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) </= 1,3 x GGN
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min na podstawie

Oszacowanie współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta:

(140 - wiek) × (waga w kg) × (0,85 w przypadku kobiet, 1,0 w przypadku mężczyzn) 72 × (stężenie kreatyniny w mg/dl)

• Pacjenci z „leczonymi i stabilnymi” uszkodzeniami mózgu trwającymi > 4 tygodnie mogą zostać włączeni do badania.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

Kryteria wyłączenia:

• Uprzedni fulwestrant w leczeniu raka piersi z przerzutami będzie dozwolony w przypadku części fazy 1, ale nie w części fazy 2
• Historia nadwrażliwości na którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu Debio 1347 (wodna laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, hydroksypropyloceluloza, laurylosiarczan sodu i stearynian magnezu).
• Inne nowotwory wymagające aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Guzy mózgu i/lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowe, stabilne w ostatnim badaniu obrazowym (nie starszym niż 30 dni od daty włączenia) i nie wymagały aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Historia i/lub obecne dowody na endokrynologiczne zmiany homeostazy wapniowo-fosforanowej.
• Przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zastoinowa niewydolność serca większa niż klasa II wg NYHA, niestabilna dusznica bolesna, niewyjaśnione nawracające omdlenia, zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub nagły zgon z przyczyn kardiologicznych w wywiadzie rodzinnym.
• Wyjściowy skorygowany odstęp QT (QTcF) wg Frederiki większy niż 470 ms (kobiety) lub większy niż 450 ms (mężczyźni), wrodzony zespół długiego QT w wywiadzie, obecność w badaniu przesiewowym EKG nieprawidłowości przewodzenia, które zdaniem badacza wyklucza bezpieczny udział w tym badaniu.
• Jednoczesne stosowanie leku o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QTc
• Obecna terapia przeciwkrzepliwa z terapeutycznymi dawkami warfaryny (dozwolona jest mała dawka warfaryny ≤ 1 mg/dobę lub heparyna drobnocząsteczkowa).
• Historia i/lub aktualne dowody ektopowej mineralizacji/zwapnienia, w tym między innymi tkanki miękkie, nerki, jelita, mięsień sercowy i płuca, z wyjątkiem zwapniałych węzłów chłonnych i bezobjawowego zwapnienia naczyń wieńcowych.
• Jednoczesne stosowanie dużych dawek ogólnoustrojowych steroidów i innych leków, takich jak preparaty kalcytoniny, preparaty aktywnej witaminy D3, preparaty estrogenowe, selektywne modulatory receptora estrogenowego, preparaty witaminy K2, hormony przytarczyc, preparaty absorbujące fosfor. Uwaga: uwzględnione zostaną wziewne, miejscowe steroidy i niskie, zmniejszające się dawki steroidów, zwłaszcza u pacjentów niedawno leczonych z powodu przerzutów do mózgu.
• Choroba rogówki, taka jak keratopatia pęcherzowa lub pasmowa, złuszczanie rogówki, zapalenie rogówki, wrzód rogówki lub zapalenie rogówki i spojówki.
• Znana infekcja wymagająca ogólnoustrojowego zastosowania np. antybiotyku lub środka przeciwwirusowego.
• Znane zakażenie HIV, HBV lub HCV.
• Znana nieleczona lub niekontrolowana ostra infekcja, w tym infekcja dróg moczowych, w ciągu 7 dni od włączenia do badania.
• Historia przeszczepu narządu, szpiku kostnego lub komórek macierzystych.
• Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią (każda kobieta w wieku rozrodczym, która miesiączkowała w ciągu roku poprzedzającego włączenie do badania, zostanie poddana testowi ciążowemu w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku).
• Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni, którzy nie chcą stosować odpowiedniej metody antykoncepcji w okresie badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia Debio 1347. Doustne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.
• Źle kontrolowana cukrzyca lub nadciśnienie (np. skurczowe > 180 mmHg lub rozkurczowe > 100 mmHg).
• Niezdolność lub niechęć do połykania leków doustnych.
• Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogłyby wpływać na wchłanianie leku, takie jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zespół złego wchłaniania, duża resekcja jelita cienkiego lub całkowita gastrektomia lub choroba zapalna jelit.
• Niekontrolowane hydroperikardium.
• Chemioterapia lub radioterapia w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. W przypadku przeciwciał monoklonalnych/leków biologicznych, w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Podanie środków badanych w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Poważna operacja i operacja przerzutów do mózgu w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badań przesiewowych. Warto zauważyć, że umieszczenie portu dożylnego nie jest uważane za poważną operację.
• Brak poprawy po AE lub toksyczności spowodowanej wcześniejszym leczeniem do stopnia 1. lub mniejszego określonego w wersji 4.0 NCI-CTCAE, z wyjątkiem albuminy (< 2,5 g/dl), AST i ALT u pacjentów z przerzutami do wątroby (> 5 × GGN) ALP w pacjenci z przerzutami do kości (> 5 × GGN) i łysieniem.
• Wcześniejsze stosowanie leku ukierunkowanego na FGF lub FGFR. Pacjentów wcześniej leczonych lekami, które wpływają na sygnalizację FGFR jako drugorzędny cel (np. inhibitory kinazy wielotyrozynowej, które głównie hamują VEGF, ale w mniejszym stopniu wpływają również na sygnalizację FGFR) można rozważyć po omówieniu z głównym badaczem.
• Obecnie w trakcie programu rehabilitacji lub leczenia uzależnień od alkoholu lub narkotyków.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.

Uwaga kwalifikacyjna: Pacjenci mogli osiągnąć postęp w przypadku wcześniejszych inhibitorów aromatazy