En studie av Debio 1347 Plus Fulvestrant hos patienter med metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Hanar och kvinnor Ålder > 18 år
• Skriftligt informerat samtycke och tillstånd erhållits från försökspersonen/HIPAA-utnämnd juridiskt ombud innan några protokollrelaterade förfaranden utförs, inklusive screeningutvärderingar
• Patienter med metastaserande histologiskt eller cytologiskt bekräftad invasiv bröstcancer
• Kvinnliga patienter med postmenopausal status. med metastaserande histologiskt eller cytologiskt bekräftad invasiv bröstcancer.

• Postmenopausal status kommer att definieras som följande:

  • Ålder ≥ 60 år
  • Ålder < 60 år och 12 månader av amenorré plus follikelstimulerande hormon och plasmaöstradiolnivåer inom postmenopausalt område genom lokal laboratoriebedömning i frånvaro av p-piller, hormonersättningsterapi eller gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) agonist eller antagonist
  • Tidigare bilateral ooforektomi
• Pre- eller perimenopausala kvinnor tillåts med tillsats av goserelin
• ECOG-prestandastatus 0 -1
• Tumören måste vara östrogenreceptor- och/eller progesteronreceptorpositiv (dvs. Hormonreceptorpositiva (HR+) och HER-2-negativa enligt definitionen av ASCO-CAP-riktlinjerna: HR+ definieras som uttryck av ER och/PR i ≥ 1 % av cellerna, eller HR+ enligt lokal laboratorie- eller regional definition. HER2- definieras som ett HER2 IHC-poäng på 0 eller 1+, eller ett IHC-poäng på 2+ åtföljt av ett negativt fluorescens-, kromogent eller silver in situ-hybridiseringstest som indikerar frånvaron av HER2-genamplifiering, eller ett HER2/CEP17-förhållande på < 2,0, eller lokala kliniska riktlinjer.
• Tumörer måste ha FGFR-förstärkningar som fastställts av ett CLIA-certifierat laboratorium. Patienter med FGFR-amplifieringar som samtidigt förekommer med 11q-amplifiering (CCND1, FGF3,4, 19 amplifieringar) är också berättigade.
• Mätbar eller evaluerbar sjukdom per RECIST1.1 eller rena lytiska eller blandade lytisk-blastiska benskador
• Högst 1 tidigare kemoterapiregim i metastaserande miljö för fas 2-delen. Patienter i fas 1-delen kunde ha fått valfritt antal tidigare behandlingslinjer.
• Villig att genomgå en ny kärna eller excisionsbiopsi från en metastaserad, inte tidigare bestrålad tumörskada under screening
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Arkivtumör (upp till 10 ofärgade objektglas) kommer att erhållas, när det är tillgängligt för ytterligare biomarköranalyser

• Hematologiska parametrar:

  • Antal vita blodkroppar (WBC) > 3000/ul
  • Absolut neutrofilantal (ANC) > 1000/ul
  • Trombocyter > 100 000/ul, hemoglobin > 9,0 g/dl

• Icke-hematologiska parametrar:

  • Korrigerat kalciumvärde </= 1,1 x ULN
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (övre normalgräns) förutom patient med dokumenterat Gilberts syndrom (≤5 x ULN) eller levermetastaser, som måste ha ett baseline totalt bilirubin ≤3,0 mg/dL
  • ASAT och ALAT ≤ 3 x ULN, såvida de inte är associerade med lever- och gallmetastaser, i så fall ≤5 x ULN
  • ALP </= 2,5 x ULN eller </= 5,0 x ULN för patienter med benmetastaser
  • Gamma-glutamyltransferas </= 2,5 x ULN
  • Albumin >/= 2,5 g/dL
  • Fosfat </= 1,1 x ULN
  • Protrombintid (PT) och/eller protrombintid internationellt normaliserat förhållande (PT-INR) och/eller aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) </= 1,3 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min på basis av

Cockcroft-Gault glomerulär filtrationshastighetsuppskattning:

(140 - ålder) × (vikt i kg) × (0,85 om kvinna, 1,0 om man) 72 × (serumkreatinin i mg/dL)

• Patienter med "behandlade och stabila" hjärnskador under en varaktighet av > 4 veckor kan inkluderas.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studiemedicin och samtycka till att använda effektiv preventivmedel. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

Exklusions kriterier:

• Tidigare Fulvestrant för metastaserad bröstcancer kommer att tillåtas för fas 1-delen men inte för fas 2-delen
• Historik med överkänslighet mot något av hjälpämnena i Debio 1347-formuleringen (laktoshydrat, mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, hydroxipropylcellulosa, natriumlaurylsulfat och magnesiumstearat).
• Andra maligniteter som kräver aktiv behandling under de senaste 6 månaderna.
• Hjärntumörer och/eller hjärnmetastaser såvida de inte är asymtomatiska, stabila vid nyligen genomförd bildbehandling (ej daterad mer än 30 dagar från inkluderingsdatumet) och inte har krävt aktiv behandling under de senaste 6 månaderna.
• Historik och/eller aktuella bevis på endokrina förändringar av kalciumfosfathomeostas.
• Anamnes på hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader, kronisk hjärtsvikt större än NYHA klass II, instabil angina pectoris, oförklarlig återkommande synkope, hjärtarytmi som kräver behandling eller familjehistoria med plötslig död av hjärtrelaterade orsaker.
• Baseline Fredericas korrigerade QT (QTcF) intervall större än 470 ms (hona) eller mer än 450 ms (man), historia av medfödda långt QT-syndrom, förekomst i screening-EKG av en överledningsstörning som enligt utredarens uppfattning skulle utesluta säkert deltagande i denna studie.
• Samtidig användning av ett läkemedel med känd risk för QTc-förlängning
• Aktuell antikoagulationsbehandling med terapeutiska doser warfarin (låg dos warfarin ≤ 1 mg/dag eller lågmolekylärt heparin är tillåtna).
• Historik och eller aktuella bevis på ektopisk mineralisering/förkalkning inklusive men inte begränsat till mjukvävnad, njurar, tarm, myokard och lunga med undantag för förkalkade lymfkörtlar och asymtomatisk koronarförkalkning.
• Samtidig användning av högdos systemiska steroider och andra läkemedel såsom kalcitoninpreparat, aktiva vitamin D3-preparat, östrogenpreparat, selektiva östrogenreceptormodulatorer, vitamin K2-preparat, bisköldkörtelhormoner, fosforabsorbatorer. Observera att inhalerade, topikala steroider och låga avsmalnande doser av steroider, särskilt hos patienter som nyligen behandlats för hjärnmetastaser, kommer att inkluderas.
• Hornhinnesjukdom, såsom bullös eller bandkeratopati, hornhinneavbildning, keratit, hornhinnesår eller keratokonjunktivit.
• Känd infektion som kräver systemisk användning av till exempel ett antibiotikum eller antiviralt medel.
• Känd HIV-, HBV- eller HCV-infektion.
• Känd obehandlad eller okontrollerad akut infektion, inklusive urinvägsinfektion, inom 7 dagar efter studiestart.
• Historik om organ-, benmärgs- eller stamcellstransplantation.
• Gravid eller ammande kvinna (alla fertila kvinnor som har haft menstruation under året före inskrivningen kommer att genomgå ett graviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studiemedicin).
• Kvinnor i fertil ålder eller män som är ovilliga att använda en lämplig preventivmetod under studieperioden och i 6 månader efter avslutad behandling med Debio 1347. Orala eller injicerbara preventivmedel kan inte vara den enda preventivmetoden. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.
• Dåligt kontrollerad diabetes mellitus eller hypertoni (t.ex. systolisk > 180 mmHg eller diastolisk > 100 mmHg).
• Oförmåga eller ovilja att svälja orala mediciner.
• Kliniskt signifikant gastrointestinal abnormitet som skulle påverka absorptionen av läkemedel såsom gastrointestinal dysfunktion, malabsorptionssyndrom, större resektion av tunntarmen eller total gastrectomy eller inflammatorisk tarmsjukdom.
• Okontrollerat hydroperikardium.
• Kemoterapi eller strålbehandling inom 14 dagar innan studiebehandling påbörjas. Vid monoklonala antikroppar/biologiska läkemedel, inom 28 dagar innan studiebehandling påbörjas.
• Administrering av prövningsmedel inom 28 dagar före behandlingsstart.
• Stor operation och operation för hjärnmetastaser inom 28 dagar innan screeningstart. Observera att intravenös portplacering inte anses vara en större operation.
• Inte återhämtat sig från biverkningar eller toxicitet på grund av tidigare behandlingar till en grad 1 eller lägre specificerad i NCI-CTCAE version 4.0 förutom albumin (< 2,5 g/dL), ASAT och ALAT hos patienter med levermetastaser (> 5 × ULN) ALP i patienter med benmetastaser (> 5 × ULN) och alopeci.
• Tidigare användning av ett läkemedel riktat mot FGF eller FGFR. Patienter som tidigare behandlats med mediciner som påverkar FGFR-signalering som sekundärt mål (t.ex. multityrosinkinashämmare som i första hand hämmar VEGF, men i mindre utsträckning även påverkar FGFR-signalering) kan övervägas efter diskussion med huvudutredaren.
• För närvarande under alkohol- eller drogmissbruksrehabilitering eller behandlingsprogram.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.

Obligatorisk notering: Patienter kunde ha utvecklats med tidigare aromatashämmare