En studie av Debio 1347 Plus Fulvestrant hos pasienter med metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Menn og kvinner Alder > 18 år
• Skriftlig informert samtykke og autorisasjon innhentet fra subjektet/HIPAA-oppnevnt juridisk representant før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer inkludert screeningsevalueringer
• Pasienter med metastatisk histologisk eller cytologisk bekreftet invasiv brystkreft
• Kvinnelige pasienter med postmenopausal status. med metastatisk histologisk eller cytologisk bekreftet invasiv brystkreft.

• Postmenopausal status vil bli definert som følgende:

  • Alder ≥ 60 år
  • Alder < 60 år og 12 måneder med amenoré pluss follikkelstimulerende hormon- og plasmaøstradiolnivåer innenfor postmenopausalt område ved lokal laboratorievurdering i fravær av p-piller, hormonerstatningsterapi eller gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) agonist eller antagonist
  • Tidligere bilateral ooforektomi
• Pre- eller perimenopausale kvinner tillatt med tillegg av goserelin
• ECOG ytelsesstatus 0 -1
• Svulsten må være østrogenreseptor- og/eller progesteronreseptorpositiv (dvs. Hormonreseptorpositiv (HR+) og HER-2-negativ som definert av ASCO-CAP-retningslinjene: HR+ er definert som uttrykk for ER og/PR i ≥ 1 % av cellene, eller HR+ etter lokal laboratorium eller regional definisjon. HER2- er definert som en HER2 IHC-score på 0 eller 1+, eller en IHC-score på 2+ ledsaget av en negativ fluorescens-, kromogene- eller sølv in situ-hybridiseringstest som indikerer fravær av HER2-genamplifikasjon, eller et HER2/CEP17-forhold på < 2,0, eller lokale kliniske retningslinjer.
• Tumorer må ha FGFR-forsterkning som bestemt av et CLIA-sertifisert laboratorium. Pasienter med FGFR-amplifikasjoner som forekommer samtidig med 11q-amplifikasjon (CCND1, FGF3,4, 19 amplifikasjoner) er også kvalifisert.
• Målbar eller evaluerbar sykdom per RECIST1.1 eller rene lytiske eller blandede lytisk-blastiske beinlesjoner
• Ikke mer enn 1 tidligere kjemoterapiregime i metastatisk setting for fase 2-delen. Pasienter i fase 1-delen kunne ha mottatt et hvilket som helst antall tidligere behandlingslinjer.
• Villig til å gjennomgå en ny kjerne- eller eksisjonsbiopsi fra en metastatisk, ikke tidligere bestrålt tumorlesjon under screening
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Arkivertumor (opptil 10 ufargede lysbilder) vil bli oppnådd, når tilgjengelig for ytterligere biomarkøranalyser

• Hematologiske parametere:

  • Antall hvite blodlegemer (WBC) på > 3000/ul
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1000/ul
  • Blodplater > 100 000/ul, hemoglobin > 9,0 g/dl

• Ikke-hematologiske parametere:

  • Korrigert kalsiumverdi </= 1,1 x ULN
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (øvre normalgrense) unntatt pasient med dokumentert Gilberts syndrom (≤5 x ULN) eller levermetastase, som må ha en baseline total bilirubin ≤3,0 mg/dL
  • ASAT og ALAT ≤ 3 x ULN, med mindre assosiert med lever- og gallemetastaser, i så fall ≤5 x ULN
  • ALP </= 2,5 x ULN eller </= 5,0 x ULN for pasienter med benmetastaser
  • Gamma-glutamyltransferase </= 2,5 x ULN
  • Albumin >/= 2,5 g/dL
  • Fosfat </= 1,1 x ULN
  • Protrombintid (PT) og/eller protrombintid internasjonalt normalisert forhold (PT-INR) og/eller aktivert partiell tromboplastintid (APTT) </= 1,3 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min på grunnlag av

Cockcroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighet estimering:

(140 - alder) × (vekt i kg) × (0,85 hvis kvinne, 1,0 hvis mann) 72 × (serumkreatinin i mg/dL)

• Pasienter med "behandlede og stabile" hjernelesjoner i en varighet på > 4 uker kan innskrives.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin og samtykker i å bruke effektiv prevensjon. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere Fulvestrant for metastatisk brystkreft vil være tillatt for fase 1-delen, men ikke for fase 2-delen
• Anamnese med overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i Debio 1347-formuleringen (laktosehydrat, mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellosenatrium, hydroksypropylcellulose, natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat).
• Andre maligniteter som krever aktiv behandling de siste 6 månedene.
• Hjernesvulster og/eller hjernemetastaser med mindre de er asymptomatiske, stabile ved nylig avbildning (ikke datert mer enn 30 dager fra inklusjonsdatoen), og ikke har krevd aktiv behandling de siste 6 månedene.
• Historie og/eller nåværende bevis på endokrin endring av kalsiumfosfathomeostase.
• Anamnese med hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder, kongestiv hjertesvikt større enn NYHA klasse II, ustabil angina pectoris, uforklarlig tilbakevendende synkope, hjertearytmi som krever behandling eller familiehistorie med plutselig død av hjerterelaterte årsaker.
• Baseline Fredericas korrigerte QT (QTcF) intervall større enn 470 msek (kvinne) eller større enn 450 msek (mann), historie med medfødt lang QT-syndrom, tilstedeværelse i screening-EKG av en ledningsavvik som etter etterforskerens mening vil utelukke sikker deltakelse i denne studien.
• Samtidig bruk av et legemiddel med kjent risiko for QTc-forlengelse
• Gjeldende antikoagulasjonsbehandling med terapeutiske doser warfarin (lavdose warfarin ≤ 1mg/dag eller lavmolekylært heparin er tillatt).
• Anamnese og eller nåværende bevis på ektopisk mineralisering/kalsifisering inkludert, men ikke begrenset til, bløtvev, nyrer, tarm, myokard og lunge med unntak av forkalkede lymfeknuter og asymptomatisk koronar forkalkning.
• Samtidig bruk av høydose systemiske steroider og andre legemidler som kalsitoninpreparater, aktive vitamin D3-preparater, østrogenpreparater, selektive østrogenreseptormodulatorer, vitamin K2-preparater, parathyreoideahormoner, fosforabsorbere. Merk at inhalerte, topikale steroider og lave nedtrappende doser av steroider, spesielt hos pasienter som nylig er behandlet for hjernemetastaser, vil bli inkludert.
• Hornhinnesykdom, som bulløs eller båndkeratopati, hornhinneavskalling, keratitt, hornhinnesår eller keratokonjunktivitt.
• Kjent infeksjon som krever systemisk bruk av for eksempel et antibiotikum eller antiviralt middel.
• Kjent HIV-, HBV- eller HCV-infeksjon.
• Kjent ubehandlet eller ukontrollert akutt infeksjon, inkludert urinveisinfeksjon, innen 7 dager etter studiestart.
• Historie om organ-, benmargs- eller stamcelletransplantasjon.
• Gravide eller ammende kvinner (enhver kvinne i fertil alder som har menstruert i løpet av året før påmelding vil gjennomgå graviditetstesting innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin).
• Kvinner i fertil alder eller menn som ikke er villige til å bruke en passende prevensjonsmetode i løpet av studieperioden og i 6 måneder etter fullført behandling med Debio 1347. Orale eller injiserbare prevensjonsmidler kan ikke være den eneste prevensjonsmetoden. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.
• Dårlig kontrollert diabetes mellitus eller hypertensjon (f.eks. systolisk > 180 mmHg eller diastolisk > 100 mmHg).
• Manglende evne eller vilje til å svelge orale medisiner.
• Klinisk signifikant gastrointestinal abnormitet som vil påvirke absorpsjonen av legemiddel som gastrointestinal dysfunksjon, malabsorpsjonssyndrom, større reseksjon av tynntarmen eller total gastrektomi eller inflammatorisk tarmsykdom.
• Ukontrollert hydroperikardium.
• Kjemoterapi eller strålebehandling innen 14 dager før start av studiebehandling. Ved monoklonale antistoffer/biologiske legemidler, innen 28 dager før start av studiebehandling.
• Administrering av undersøkelsesmidler innen 28 dager før behandlingsstart.
• Større operasjon og operasjon for hjernemetastaser innen 28 dager før screeningstart. Merk at intravenøs portplassering ikke anses som en større operasjon.
• Ikke gjenopprettet fra AE eller toksisitet på grunn av tidligere behandlinger til en grad 1 eller mindre spesifisert i NCI-CTCAE versjon 4.0, bortsett fra albumin (< 2,5 g/dL), ASAT og ALT hos pasienter med levermetastaser (> 5 × ULN) ALP i pasienter med benmetastaser (> 5 × ULN) og alopecia.
• Tidligere bruk av et medikament rettet mot FGF eller FGFR. Pasienter som tidligere er behandlet med medisiner som påvirker FGFR-signalering som sekundært mål (f.eks. multi-tyrosinkinasehemmere som primært hemmer VEGF, men i mindre grad også påvirker FGFR-signalering) kan vurderes etter diskusjon med hovedetterforsker.
• For tiden under rehabilitering eller behandlingsprogram for alkohol eller narkotikamisbruk.
• Ukontrollert sammenfallende sykdom eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.

Merknad om kvalifikasjoner: Pasienter kan ha utviklet seg med tidligere aromatasehemmere