A Debio 1347 Plus fulvestrant vizsgálata áttétes emlőrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Férfiak és Nők Életkor > 18 év
• A vizsgálati alanytól/HIPAA kijelölt jogi képviselőtől kapott írásos beleegyezés és engedély a protokollal kapcsolatos eljárások végrehajtása előtt, beleértve a szűrési értékeléseket
• Áttétes szövettani vagy citológiailag igazolt invazív emlőrákban szenvedő betegek
• Posztmenopauzális állapotú nőbetegek. metasztatikus szövettani vagy citológiailag igazolt invazív emlőrák esetén.

• A posztmenopauzális állapotot a következőképpen határozzák meg:

  • Életkor ≥ 60 év
  • 60 év alatti életkor és 12 hónapos amenorrhoeás, valamint tüszőstimuláló hormon és plazma ösztradiol szintje a menopauza utáni tartományon belül helyi laboratóriumi értékelés alapján orális fogamzásgátló tabletták, hormonpótló terápia vagy gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonista vagy antagonista hiányában
  • Korábbi kétoldali ooforektómia
• Pre- vagy perimenopauzában lévő nők goserelin hozzáadásával megengedettek
• ECOG teljesítmény állapota 0 -1
• A daganatnak ösztrogén- és/vagy progeszteronreceptor-pozitívnak kell lennie (pl. Hormonreceptor pozitív (HR+) és HER-2 negatív az ASCO-CAP irányelvek szerint: A HR+ az ER és/PR kifejeződése a sejtek ≥ 1%-ában, vagy a HR+ a helyi laboratórium vagy regionális meghatározás szerint. A HER2- 0 vagy 1+ HER2 IHC pontszám, vagy 2+ IHC pontszám, negatív fluoreszcencia, kromogén vagy ezüst in situ hibridizációs teszttel együtt, amelyek a HER2 génamplifikáció hiányát vagy a HER2/CEP17 arányt jelzik. < 2,0, vagy a helyi klinikai irányelvek.
• A daganatoknak FGFR amplifikációval kell rendelkezniük a CLIA által tanúsított laboratórium által meghatározottak szerint. A 11q amplifikációval egyidejűleg előforduló FGFR amplifikációban (CCND1, FGF3,4, 19 amplifikáció) szenvedő betegek is jogosultak.
• Mérhető vagy értékelhető betegség RECIST1.1 szerint vagy tiszta litikus vagy vegyes litikus-blasztikus csontléziók
• Legfeljebb 1 korábbi kemoterápiás kezelés metasztatikus környezetben a 2. fázisú részhez. Az 1. fázisú betegek tetszőleges számú korábbi terápiát kaphattak volna.
• Hajlandó áttétes, korábban nem besugárzott daganatos elváltozásból új core vagy excíziós biopszia alávetni a szűrés során
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Archív tumort (legfeljebb 10 festetlen tárgylemezt) készítünk, ha rendelkezésre áll további biomarker elemzésekhez

• Hematológiai paraméterek:

  • Fehérvérsejtszám (WBC) > 3000/ul
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1000/ul
  • Vérlemezkék > 100 000/ul, hemoglobin > 9,0 g/dl

• Nem hematológiai paraméterek:

  • Korrigált kalciumérték </= 1,1 x ULN
  • Az összbilirubin ≤ 1,5 x ULN (a normál érték felső határa), kivéve a dokumentált Gilbert-szindrómában (≤ 5 x ULN) vagy májmetasztázisban szenvedő alanyokat, akiknél a kiindulási összbilirubin értékének ≤ 3,0 mg/dl-nek kell lennie.
  • AST és ALT ≤ 3 x ULN, kivéve, ha máj-epe metasztázisokkal jár együtt, ebben az esetben ≤ 5 x ULN
  • ALP </= 2,5 x ULN vagy </= 5,0 x ULN csontáttétek esetén
  • Gamma-glutamiltranszferáz </= 2,5 x ULN
  • Albumin >/= 2,5 g/dl
  • Foszfát </= 1,1 x ULN
  • Protrombin idő (PT) és/vagy protrombin idő nemzetközi normalizált arány (PT-INR) és/vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) </= 1,3 x ULN
  • A szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc a

Cockcroft-Gault glomeruláris filtrációs ráta becslése:

(140 éves kor) × (súly kg-ban) × (0,85 nő, 1,0 férfi) 72 × (szérum kreatinin mg/dl-ben)

• 4 hétnél hosszabb ideig tartó „kezelt és stabil” agykárosodásban szenvedő betegek bevonhatók.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív vizelet- vagy szérumterhesség-teszttel kell rendelkezniük a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül, és el kell fogadniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazását. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.

Kizárási kritériumok:

• A metasztatikus emlőrák esetén a korábbi fulvestrant az 1. fázisban engedélyezett, a 2. fázisban azonban nem
• Túlérzékenység a Debio 1347 készítmény bármely segédanyagával szemben (laktóz-hidrát, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, hidroxipropil-cellulóz, nátrium-lauril-szulfát és magnézium-sztearát).
• Egyéb, aktív kezelést igénylő rosszindulatú daganatok az elmúlt 6 hónapban.
• Agydaganatok és/vagy agyi metasztázisok, kivéve, ha tünetmentesek, stabilak a legutóbbi képalkotáson (a felvétel dátumától számított 30 napnál nem régebbi), és az elmúlt 6 hónapban nem igényeltek aktív kezelést.
• A kalcium-foszfát homeosztázis endokrin változásának története és/vagy jelenlegi bizonyítékai.
• Szívinfarktus vagy stroke az anamnézisben 6 hónapon belül, pangásos szívelégtelenség, amely meghaladja a NYHA II. osztályt, instabil angina pectoris, megmagyarázhatatlan, ismétlődő syncope, kezelést igénylő szívritmuszavar vagy a családban előfordult szívvel összefüggő okok miatti hirtelen halál.
• Frederica kiindulási korrigált QT (QTcF) intervalluma nagyobb, mint 470 msec (nő) vagy több, mint 450 ms (férfi), veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében, olyan vezetési rendellenesség jelenléte a szűrő EKG-ban, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a biztonságos részvételt ebben a vizsgálatban.
• Olyan gyógyszer egyidejű alkalmazása, amelynél ismert a QTc-megnyúlás kockázata
• Jelenlegi véralvadásgátló terápia terápiás warfarin dózisokkal (alacsony dózisú warfarin ≤ 1 mg/nap vagy kis molekulatömegű heparin megengedett).
• A méhen kívüli mineralizáció/meszesedés történetében és/vagy jelenlegi bizonyítékai, beleértve, de nem kizárólagosan a lágyszöveteket, a veséket, a beleket, a szívizomot és a tüdőt, kivéve a meszesedett nyirokcsomókat és a tünetmentes koszorúér meszesedést.
• Nagy dózisú szisztémás szteroidok és egyéb gyógyszerek, például kalcitonin készítmények, aktív D3-vitamin-készítmények, ösztrogénkészítmények, szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok, K2-vitamin-készítmények, mellékpajzsmirigyhormonok, foszfor-abszorberek egyidejű alkalmazása. Megjegyzendő, hogy az inhalációs, helyi szteroidok és az alacsony dózisú szteroidok, különösen az agyi metasztázisok miatt nemrégiben kezelt betegeknél, beletartoznak.
• Szaruhártya-betegségek, például bullosus vagy sávos keratopathia, szaruhártya hámlás, keratitis, szaruhártyafekély vagy keratoconjunctivitis.
• Ismert fertőzés, amely például egy antibiotikum vagy vírusellenes szer szisztémás alkalmazását igényli.
• Ismert HIV, HBV vagy HCV fertőzés.
• Ismert, kezeletlen vagy nem kontrollált akut fertőzés, beleértve a húgyúti fertőzést is, a vizsgálatba való belépéstől számított 7 napon belül.
• Szerv-, csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció anamnézisében.
• Terhes vagy szoptató nő (minden olyan fogamzóképes nőnél, akinek a felvételét megelőző egy éven belül menstruált, terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül).
• Fogamzóképes korú nők vagy férfiak, akik nem hajlandók megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazni a vizsgálati időszak alatt és a Debio 1347 kezelés befejezése után 6 hónapig. Az orális vagy injekciós fogamzásgátlók nem lehetnek az egyedüli fogamzásgátlási módszerek. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.
• Rosszul kontrollált diabetes mellitus vagy magas vérnyomás (pl. szisztolés > 180 Hgmm vagy diasztolés > 100 Hgmm).
• Képtelenség vagy nem hajlandó lenyelni az orális gyógyszereket.
• Klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenesség, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását, mint például gyomor-bélrendszeri diszfunkció, felszívódási zavar szindróma, nagy vékonybél reszekció vagy teljes gastrectomia vagy gyulladásos bélbetegség.
• Kontrollálatlan hydropericardium.
• Kemoterápia vagy sugárterápia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül. Monoklonális antitestek/biológiai anyagok esetén a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül.
• A vizsgálati szerek beadása a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül.
• Nagy műtét és agyi áttétek miatti műtét a szűrés megkezdése előtt 28 napon belül. Megjegyzendő, hogy az intravénás port elhelyezése nem tekinthető jelentős műtétnek.
• Nem gyógyultak fel a nemkívánatos eseményekből vagy a korábbi kezelések miatti toxicitásokból az NCI-CTCAE 4.0-s verziójában meghatározott 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú kezelések miatt, kivéve az albumint (< 2,5 g/dl), az AST-t és az ALT-t májmetasztázisos betegeknél (> 5 × ULN) ALP csontmetasztázisban (> 5 × ULN) és alopeciában szenvedő betegek.
• FGF-et vagy FGFR-t célzó gyógyszer korábbi használata. A korábban az FGFR jelátvitelt másodlagos célpontként befolyásoló gyógyszerekkel kezelt betegek (pl. multi-tirozin kináz inhibitorok, amelyek elsősorban a VEGF-et gátolják, de kisebb mértékben az FGFR jelátvitelt is befolyásolják) a vezető kutatóval folytatott megbeszélést követően szóba jöhetnek.
• Jelenleg alkohol- vagy kábítószer-visszaélési rehabilitációs vagy kezelési program alatt áll.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek vagy pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.

Alkalmassági megjegyzés: A betegek előrehaladhattak a korábbi aromatáz-gátlók alkalmazása mellett