En undersøgelse af Debio 1347 Plus Fulvestrant hos patienter med metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Mænd og kvinder Alder > 18 år
• Skriftligt informeret samtykke og autorisation opnået fra forsøgspersonen/HIPAA-udnævnt juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
• Patienter med metastatisk histologisk eller cytologisk bekræftet invasiv brystkræft
• Kvindelige patienter med postmenopausal status. med metastatisk histologisk eller cytologisk bekræftet invasiv brystkræft.

• Postmenopausal status vil blive defineret som følgende:

  • Alder ≥ 60 år
  • Alder < 60 år og 12 måneder med amenoré plus follikelstimulerende hormon- og plasmaøstradiolniveauer inden for postmenopausalt område ved lokal laboratorievurdering i fravær af p-piller, hormonsubstitutionsterapi eller gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonist eller antagonist
  • Tidligere bilateral oophorektomi
• Præ- eller perimenopausale kvinder tilladt med tilsætning af goserelin
• ECOG ydeevne status 0 -1
• Tumor skal være østrogenreceptor- og/eller progesteronreceptorpositiv (dvs. Hormonreceptor-positiv (HR+) og HER-2-negativ som defineret af ASCO-CAP-retningslinjerne: HR+ er defineret som ekspression af ER og/PR i ≥ 1 % af cellerne, eller HR+ ifølge lokal laboratorie- eller regional definition. HER2- er defineret som en HER2 IHC-score på 0 eller 1+ eller en IHC-score på 2+ ledsaget af en negativ fluorescens-, kromogen- eller sølv in situ-hybridiseringstest, der indikerer fravær af HER2-genamplifikation eller et HER2/CEP17-forhold på < 2,0 eller lokale kliniske retningslinjer.
• Tumorer skal have FGFR-amplifikationer som bestemt af et CLIA-certificeret laboratorium. Patienter med FGFR-amplifikationer, der forekommer samtidig med 11q-amplifikation (CCND1, FGF3,4, 19 amplifikationer) er også kvalificerede.
• Målbar eller evaluerbar sygdom pr. RECIST1.1 eller rene lytiske eller blandede lytisk-blastiske knoglelæsioner
• Ikke mere end 1 tidligere kemoterapibehandling i metastatisk indstilling for fase 2-delen. Patienter i fase 1-delen kunne have modtaget et hvilket som helst antal tidligere behandlingslinjer.
• Villig til at gennemgå en ny kerne- eller excisionsbiopsi fra en metastatisk, ikke tidligere bestrålet tumorlæsion under screening
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Arkivtumor (op til 10 ufarvede objektglas) vil blive opnået, når den er tilgængelig for yderligere biomarkøranalyser

• Hæmatologiske parametre:

  • Antal hvide blodlegemer (WBC) på > 3000/ul
  • Absolut neutrofiltal (ANC) > 1000/ul
  • Blodplader > 100.000/ul, hæmoglobin > 9,0 g/dl

• Ikke-hæmatologiske parametre:

  • Korrigeret calciumværdi </= 1,1 x ULN
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (øvre grænse for normal) undtagen patient med dokumenteret Gilberts syndrom (≤5 x ULN) eller levermetastase, som skal have en baseline total bilirubin ≤3,0 mg/dL
  • ASAT og ALAT ≤ 3 x ULN, medmindre det er forbundet med hepatobiliære metastaser, i så fald ≤5 x ULN
  • ALP </= 2,5 x ULN eller </= 5,0 x ULN for patienter med knoglemetastaser
  • Gamma-glutamyltransferase </= 2,5 x ULN
  • Albumin >/= 2,5 g/dL
  • Fosfat </= 1,1 x ULN
  • Protrombintid (PT) og/eller protrombintid internationalt normaliseret forhold (PT-INR) og/eller aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) </= 1,3 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min på basis af

Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighed estimering:

(140 - alder) × (vægt i kg) × (0,85 hvis kvinde, 1,0 hvis mand) 72 × (serumkreatinin i mg/dL)

• Patienter med "behandlede og stabile" hjernelæsioner i en varighed på > 4 uger kan indskrives.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin og acceptere at bruge effektiv prævention. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere Fulvestrant til metastatisk brystkræft vil være tilladt for fase 1-delen, men ikke for fase 2-delen
• Anamnese med overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i Debio 1347-formuleringen (lactosehydrat, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, hydroxypropylcellulose, natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat).
• Andre maligniteter, der kræver aktiv behandling inden for de sidste 6 måneder.
• Hjernetumorer og/eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, stabile ved nylig billeddannelse (ikke dateret mere end 30 dage fra inklusionsdatoen) og ikke har krævet aktiv behandling i de sidste 6 måneder.
• Anamnese og/eller aktuelle tegn på endokrin ændring af calcium-phosphat-homeostase.
• Anamnese med myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder, kongestiv hjertesvigt større end NYHA klasse II, ustabil angina pectoris, uforklarlig tilbagevendende synkope, hjertearytmi, der kræver behandling eller familiehistorie med pludselig død af hjerterelaterede årsager.
• Grundlinje Fredericas korrigerede QT (QTcF) interval større end 470 msek (hun) eller mere end 450 msek (mandlig), historie med medfødt langt QT-syndrom, tilstedeværelsen i screenings-EKG'et af en ledningsabnormitet, som efter investigator vurderer ville udelukke sikker deltagelse i denne undersøgelse.
• Samtidig brug af et lægemiddel med en kendt risiko for QTc-forlængelse
• Nuværende antikoagulationsbehandling med terapeutiske doser af warfarin (lavdosis warfarin ≤ 1 mg/dag eller lavmolekylært heparin er tilladt).
• Anamnese og eller aktuelle tegn på ektopisk mineralisering/forkalkning, herunder, men ikke begrænset til, blødt væv, nyrer, tarm, myokardium og lunge med undtagelse af forkalkede lymfeknuder og asymptomatisk koronar forkalkning.
• Samtidig brug af højdosis systemiske steroider og andre lægemidler såsom calcitoninpræparater, aktive vitamin D3 præparater, østrogenpræparater, selektive østrogenreceptormodulatorer, vitamin K2 præparater, parathyreoideahormoner, fosforabsorbere. Bemærk, inhalerede, topiske steroider og lave nedtrappende doser af steroid, især hos patienter, der for nylig er blevet behandlet for hjernemetastaser, vil blive inkluderet.
• Hornhindesygdom, såsom bulløs eller båndkeratopati, hornhindeafskalning, keratitis, hornhindesår eller keratokonjunktivitis.
• Kendt infektion, der kræver systemisk brug af f.eks. et antibiotikum eller et antiviralt middel.
• Kendt HIV-, HBV- eller HCV-infektion.
• Kendt ubehandlet eller ukontrolleret akut infektion, inklusive urinvejsinfektion, inden for 7 dage efter undersøgelsens start.
• Historie om organ-, knoglemarvs- eller stamcelletransplantation.
• Gravid eller ammende kvinde (enhver kvinde i den fødedygtige alder, som har haft menstruation inden for året før tilmelding, vil gennemgå en graviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin).
• Kvinder i den fødedygtige alder eller mænd, som ikke er villige til at bruge en passende præventionsmetode i undersøgelsesperioden og i 6 måneder efter afsluttet behandling med Debio 1347. Orale eller injicerbare præventionsmidler kan ikke være den eneste præventionsmetode. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.
• Dårligt kontrolleret diabetes mellitus eller hypertension (f.eks. systolisk > 180 mmHg eller diastolisk > 100 mmHg).
• Manglende evne eller vilje til at sluge oral medicin.
• Klinisk signifikant gastrointestinal abnormitet, der ville påvirke absorptionen af ​​lægemidlet, såsom gastrointestinal dysfunktion, malabsorptionssyndrom, større resektion af tyndtarmen eller total gastrektomi eller inflammatorisk tarmsygdom.
• Ukontrolleret hydropericardium.
• Kemoterapi eller strålebehandling inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling. I tilfælde af monoklonale antistoffer/biologiske lægemidler, inden for 28 dage før start af undersøgelsesbehandling.
• Administration af forsøgsmidler inden for 28 dage før behandlingsstart.
• Større operation og operation for hjernemetastaser inden for 28 dage før screeningsstart. Bemærk, at intravenøs portplacering ikke betragtes som en større operation.
• Ikke genvundet fra AE'er eller toksiciteter på grund af tidligere behandlinger til en grad 1 eller mindre specificeret i NCI-CTCAE version 4.0 bortset fra albumin (< 2,5 g/dL), ASAT og ALT hos patienter med levermetastaser (> 5 × ULN) ALP i patienter med knoglemetastaser (> 5 × ULN) og alopeci.
• Forudgående brug af et lægemiddel rettet mod FGF eller FGFR. Patienter, der tidligere er behandlet med medicin, der påvirker FGFR-signalering som et sekundært mål (f.eks. multi-tyrosinkinasehæmmere, der primært hæmmer VEGF, men i mindre grad også påvirker FGFR-signalering), kan overvejes efter drøftelse med Principal Investigator.
• I øjeblikket under alkohol- eller stofmisbrugsrehabilitering eller behandlingsprogram.
• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.

Bemærkning om berettigelse: Patienter kunne have udviklet sig med tidligere aromatasehæmmere