Uno studio su Debio 1347 Plus Fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario metastatico

Criterio di inclusione:

• Maschi e femmine Età > 18 anni
• Consenso informato scritto e autorizzazione ottenuti dal soggetto/rappresentante legale nominato da HIPAA prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
• Pazienti con carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente o citologicamente
• Pazienti di sesso femminile in stato postmenopausale. con carcinoma mammario invasivo metastatico confermato istologicamente o citologicamente.

• Lo stato postmenopausale sarà definito come segue:

  • Età ≥ 60 anni
  • Età < 60 anni e 12 mesi di amenorrea più livelli di ormone follicolo-stimolante e di estradiolo plasmatico entro l'intervallo postmenopausale secondo la valutazione di laboratorio locale in assenza di pillole contraccettive orali, terapia ormonale sostitutiva o agonista o antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH)
  • Precedente ovariectomia bilaterale
• Le donne in pre o perimenopausa consentite con l'aggiunta di goserelin
• Stato delle prestazioni ECOG 0 -1
• Il tumore deve essere positivo per il recettore degli estrogeni e/o del progesterone (es. Recettore ormonale positivo (HR+) e HER-2 negativo come definito dalle linee guida ASCO-CAP: HR+ è definito come espressione di ER e/PR in ≥ 1% delle cellule, o HR+ secondo la definizione del laboratorio locale o regionale. HER2- è definito come un punteggio IHC HER2 di 0 o 1+, o un punteggio IHC di 2+ accompagnato da un test di fluorescenza, cromogenico o argento in situ negativo che indica l'assenza di amplificazione del gene HER2 o un rapporto HER2/CEP17 di < 2,0, o linee guida cliniche locali.
• I tumori devono avere amplificazioni FGFR come determinato da un laboratorio certificato CLIA. Sono idonei anche i pazienti con amplificazioni FGFR concomitanti con l'amplificazione 11q (amplificazioni CCND1, FGF3,4, 19).
• Malattia misurabile o valutabile secondo RECIST1.1 o lesioni ossee litiche pure o miste litico-blastiche
• Non più di 1 precedente regime chemioterapico nel setting metastatico per la porzione di fase 2. I pazienti nella fase 1 avrebbero potuto ricevere un numero qualsiasi di precedenti linee di terapia.
• Disponibilità a sottoporsi a un nuovo nucleo o biopsia escissionale da una lesione tumorale metastatica, non precedentemente irradiata durante lo screening
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Verrà ottenuto il tumore d'archivio (fino a 10 vetrini non colorati), se disponibile per ulteriori analisi di biomarcatori

• Parametri ematologici:

  • Conta dei globuli bianchi (WBC) > 3000/ul
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1000/ul
  • Piastrine > 100.000/ul, emoglobina > 9,0 g/dl

• Parametri non ematologici:

  • Valore di calcio corretto </= 1,1 x ULN
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (limite superiore della norma) ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert documentata (≤5 x ULN) o metastasi epatiche, che devono avere una bilirubina totale al basale ≤3,0 mg/dL
  • AST e ALT ≤ 3 x ULN, a meno che non siano associate a metastasi epatobiliari, in tal caso ≤5 x ULN
  • ALP </= 2,5 x ULN o </= 5,0 x ULN per pazienti con metastasi ossee
  • Gamma-glutamiltransferasi </= 2,5 x ULN
  • Albumina >/= 2,5 g/dL
  • Fosfato </= 1,1 x ULN
  • Tempo di protrombina (PT) e/o rapporto internazionale normalizzato del tempo di protrombina (PT-INR) e/o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) </= 1,3 x ULN
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min sulla base del

Stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault:

(140 - età) × (peso in kg) × (0,85 se femmina, 1,0 se maschio) 72 × (creatinina sierica in mg/dL)

• Possono essere arruolati pazienti con lesioni cerebrali "trattate e stabili" per una durata > 4 settimane.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio e accettare di utilizzare una contraccezione efficace. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

Criteri di esclusione:

• Il precedente Fulvestrant per carcinoma mammario metastatico sarà consentito per la porzione di fase 1 ma non per la porzione di fase 2
• Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti nella formulazione di Debio 1347 (lattosio idrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, idrossipropilcellulosa, sodio lauril solfato e magnesio stearato).
• Altri tumori maligni che richiedono un trattamento attivo negli ultimi 6 mesi.
• Tumori cerebrali e/o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, stabili all'imaging recente (non datato più di 30 giorni dalla data di inclusione) e non abbiano richiesto un trattamento attivo negli ultimi 6 mesi.
• Anamnesi e/o evidenza attuale di alterazione endocrina dell'omeostasi calcio-fosfato.
• Storia di infarto miocardico o ictus entro 6 mesi, insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe NYHA II, angina pectoris instabile, sincope ricorrente inspiegabile, aritmia cardiaca che richiede trattamento o storia familiare di morte improvvisa per cause cardiache.
• Intervallo QT corretto (QTcF) di Frederica al basale maggiore di 470 msec (femmina) o maggiore di 450 msec (maschio), anamnesi di sindrome del QT lungo congenita, presenza nell'ECG di screening di un'anomalia di conduzione che secondo l'opinione dello sperimentatore precluderebbe la partecipazione sicura a questo studio.
• Uso concomitante di un farmaco con un rischio noto di prolungamento dell'intervallo QTc
• Attuale terapia anticoagulante con dosi terapeutiche di warfarin (sono consentite warfarin a basso dosaggio ≤ 1 mg/die o eparina a basso peso molecolare).
• Anamnesi e/o evidenza attuale di mineralizzazione/calcificazione ectopica inclusi, ma non limitati a, tessuti molli, reni, intestino, miocardio e polmone ad eccezione dei linfonodi calcificati e della calcificazione coronarica asintomatica.
• Uso concomitante di steroidi sistemici ad alte dosi e altri farmaci come preparati di calcitonina, preparati di vitamina D3 attiva, preparati di estrogeni, modulatori selettivi del recettore degli estrogeni, preparati di vitamina K2, ormoni paratiroidei, assorbitori di fosforo. Nota, saranno inclusi steroidi per via inalatoria, topici e basse dosi di steroidi, specialmente nei pazienti trattati di recente per metastasi cerebrali.
• Malattia corneale, come cheratopatia bollosa o a fascia, desquamazione corneale, cheratite, ulcera corneale o cheratocongiuntivite.
• Infezione nota che richiede l'uso sistemico, ad esempio, di un antibiotico o di un agente antivirale.
• Infezione nota da HIV, HBV o HCV.
• Infezione acuta nota non trattata o non controllata, inclusa l'infezione del tratto urinario, entro 7 giorni dall'ingresso nello studio.
• Storia di trapianto di organi, midollo osseo o cellule staminali.
• - Donna in gravidanza o in allattamento (qualsiasi donna in età fertile che abbia avuto le mestruazioni nell'anno precedente l'arruolamento sarà sottoposta a test di gravidanza entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio).
• Donne in età fertile o uomini che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante il periodo dello studio e per 6 mesi dopo aver completato il trattamento con Debio 1347. Gli agenti contraccettivi orali o iniettabili non possono essere l'unico metodo contraccettivo. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.
• Diabete mellito o ipertensione scarsamente controllati (per es., sistolica > 180 mmHg o diastolica > 100 mmHg).
• Incapacità o riluttanza a deglutire farmaci per via orale.
• Anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che potrebbe influenzare l'assorbimento del farmaco come disfunzione gastrointestinale, sindrome da malassorbimento, resezione maggiore dell'intestino tenue o gastrectomia totale o malattia infiammatoria intestinale.
• Idropericardio non controllato.
• Chemioterapia o radioterapia entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. In caso di anticorpi monoclonali/prodotti biologici, entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Somministrazione di agenti sperimentali entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Chirurgia maggiore e chirurgia per metastasi cerebrali entro 28 giorni prima dell'inizio dello screening. Da notare che il posizionamento della porta endovenosa non è considerato un intervento chirurgico importante.
• Non guarito da eventi avversi o tossicità dovuti a trattamenti precedenti fino a un grado 1 o inferiore specificato nella versione 4.0 dell'NCI-CTCAE ad eccezione di albumina (< 2,5 g/dL), AST e ALT in pazienti con metastasi epatiche (> 5 × ULN) ALP in pazienti con metastasi ossee (> 5 × ULN) e alopecia.
• Uso precedente di un farmaco mirato a FGF o FGFR. I pazienti precedentemente trattati con farmaci che influenzano la segnalazione FGFR come bersaglio secondario (ad es. inibitori multi-tirosina chinasi che inibiscono principalmente il VEGF, ma in misura minore influenzano anche la segnalazione FGFR) possono essere presi in considerazione dopo la discussione con il ricercatore principale.
• Attualmente sottoposto a programma di riabilitazione o trattamento per abuso di alcol o droghe.
• Malattia intercorrente incontrollata o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.

Nota di ammissibilità: i pazienti potrebbero essere progrediti con precedenti inibitori dell'aromatasi