Un estudio de Debio 1347 más fulvestrant en pacientes con cáncer de mama metastásico

Criterios de inclusión:

• Hombres y Mujeres Edad > 18 años
• Consentimiento informado por escrito y autorización obtenida del sujeto/representante legal designado por HIPAA antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• Pacientes con cáncer de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente metastásico
• Pacientes de sexo femenino en estado posmenopáusico. con cáncer de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente metastásico.

• El estado posmenopáusico se definirá de la siguiente manera:

  • Edad ≥ 60 años
  • Edad < 60 años y 12 meses de amenorrea más hormona estimulante del folículo y niveles plasmáticos de estradiol dentro del rango posmenopáusico por evaluación de laboratorio local en ausencia de píldoras anticonceptivas orales, terapia de reemplazo hormonal o agonista o antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
  • Ovariectomía bilateral previa
• Mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas permitidas con la adición de goserelina
• Estado funcional ECOG 0 -1
• El tumor debe ser receptor de estrógeno y/o receptor de progesterona positivo (es decir, Receptor hormonal positivo (HR+) y HER-2 negativo según lo definido por las pautas ASCO-CAP: HR+ se define como la expresión de ER y/PR en ≥ 1 % de las células, o HR+ según el laboratorio local o la definición regional. HER2- se define como una puntuación IHC de HER2 de 0 o 1+, o una puntuación IHC de 2+ acompañada de una prueba de hibridación in situ con plata, cromogénica o fluorescente negativa que indica la ausencia de amplificación del gen HER2, o una relación HER2/CEP17 de < 2.0, o guías clínicas locales.
• Los tumores deben tener amplificaciones de FGFR determinadas por un laboratorio certificado por CLIA. Los pacientes con amplificaciones de FGFR que ocurren simultáneamente con la amplificación 11q (CCND1, FGF3,4, 19 amplificaciones) también son elegibles.
• Enfermedad medible o evaluable según RECIST1.1 o lesiones óseas líticas puras o mixtas lítico-blásticas
• No más de 1 régimen de quimioterapia previo en el entorno metastásico para la parte de la fase 2. Los pacientes en la parte de la fase 1 podrían haber recibido cualquier número de líneas de terapia anteriores.
• Dispuesto a someterse a una nueva biopsia central o por escisión de una lesión tumoral metastásica, no irradiada previamente durante la selección
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Se obtendrá Tumor de archivo (hasta 10 portaobjetos sin teñir), siempre que esté disponible para análisis de biomarcadores adicionales

• Parámetros hematológicos:

  • Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3000/ul
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/ul
  • Plaquetas > 100.000/ul, hemoglobina > 9,0 g/dl

• Parámetros no hematológicos:

  • Valor de calcio corregido </= 1,1 x LSN
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN (límite superior de lo normal) excepto sujetos con síndrome de Gilbert documentado (≤5 x ULN) o metástasis hepática, que deben tener una bilirrubina total inicial ≤3,0 mg/dL
  • AST y ALT ≤ 3 x ULN, a menos que se asocie con metástasis hepatobiliares, en ese caso ≤ 5 x ULN
  • ALP </= 2,5 x ULN o </= 5,0 x ULN para pacientes con metástasis óseas
  • Gamma-glutamiltransferasa </= 2,5 x LSN
  • Albúmina >/= 2,5 g/dL
  • Fosfato </= 1.1 x LSN
  • Tiempo de protrombina (PT) y/o índice internacional normalizado del tiempo de protrombina (PT-INR) y/o tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) </= 1,3 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min en base a la

Estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault:

(140 - edad) × (peso en kg) × (0,85 si es mujer, 1,0 si es hombre) 72 × (creatinina sérica en mg/dl)

• Se pueden inscribir pacientes con lesiones cerebrales "tratadas y estables" durante una duración de > 4 semanas.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio y aceptar usar un método anticonceptivo eficaz. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

Criterio de exclusión:

• Fulvestrant previo para el cáncer de mama metastásico se permitirá para la fase 1, pero no para la fase 2
• Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes de la formulación de Debio 1347 (lactosa hidratada, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato sódico y estearato de magnesio).
• Otras neoplasias que requieran tratamiento activo en los últimos 6 meses.
• Tumores cerebrales y/o metástasis cerebrales, a menos que sean asintomáticos, estables en imágenes recientes (que no tengan más de 30 días desde la fecha de inclusión) y no hayan requerido tratamiento activo en los últimos 6 meses.
• Antecedentes y/o evidencia actual de alteración endocrina de la homeostasis del fosfato de calcio.
• Antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses, insuficiencia cardíaca congestiva mayor que la clase II de la NYHA, angina de pecho inestable, síncope recurrente inexplicable, arritmia cardíaca que requiere tratamiento o antecedentes familiares de muerte súbita por causas relacionadas con el corazón.
• Intervalo QT corregido de Frederica (QTcF) inicial superior a 470 ms (mujer) o superior a 450 ms (hombre), antecedentes de síndrome de QT largo congénito, presencia en el ECG de detección de una anomalía de conducción que, en opinión del investigador impediría una participación segura en este estudio.
• Uso concomitante de un fármaco con un riesgo conocido de prolongación del intervalo QTc
• Tratamiento anticoagulante actual con dosis terapéuticas de warfarina (se permiten dosis bajas de warfarina ≤ 1 mg/día o heparina de bajo peso molecular).
• Antecedentes y/o evidencia actual de mineralización/calcificación ectópica, incluidos, entre otros, los tejidos blandos, los riñones, el intestino, el miocardio y los pulmones, con la excepción de los ganglios linfáticos calcificados y la calcificación coronaria asintomática.
• Uso concomitante de altas dosis de esteroides sistémicos y otras drogas tales como preparaciones de calcitonina, preparaciones de vitamina D3 activa, preparaciones de estrógeno, moduladores selectivos del receptor de estrógeno, preparaciones de vitamina K2, hormonas paratiroideas, absorbentes de fósforo. Tenga en cuenta que se incluirán esteroides tópicos inhalados y dosis bajas de esteroides, especialmente en pacientes tratados recientemente por metástasis cerebrales.
• Enfermedad corneal, como queratopatía ampollosa o en banda, descamación corneal, queratitis, úlcera corneal o queratoconjuntivitis.
• Infección conocida que requiere el uso sistémico de, por ejemplo, un agente antibiótico o antiviral.
• Infección conocida por VIH, VHB o VHC.
• Infección aguda conocida no tratada o no controlada, incluida la infección del tracto urinario, dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio.
• Antecedentes de trasplante de órganos, médula ósea o células madre.
• Mujer embarazada o lactante (cualquier mujer en edad fértil que haya menstruado durante el año anterior a la inscripción se someterá a una prueba de embarazo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio).
• Mujeres en edad fértil u hombres que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el período de estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento con Debio 1347. Los agentes anticonceptivos orales o inyectables no pueden ser el único método anticonceptivo. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.
• Diabetes mellitus o hipertensión mal controlada (p. ej., sistólica > 180 mmHg o diastólica > 100 mmHg).
• Incapacidad o falta de voluntad para tragar medicamentos orales.
• Anomalía gastrointestinal clínicamente significativa que afectaría la absorción del fármaco, como disfunción gastrointestinal, síndrome de malabsorción, resección mayor del intestino delgado o gastrectomía total o enfermedad inflamatoria intestinal.
• Hidropericardio no controlado.
• Quimioterapia o radioterapia dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. En caso de anticuerpos monoclonales/biológicos, dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Administración de agentes en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento.
• Cirugía mayor y cirugía por metástasis cerebrales dentro de los 28 días anteriores al inicio de la selección. Cabe destacar que la colocación de un puerto intravenoso no se considera una cirugía mayor.
• No se recuperó de AA o toxicidades debido a tratamientos previos de Grado 1 o menos especificados en NCI-CTCAE versión 4.0, excepto albúmina (< 2,5 g/dL), AST y ALT en pacientes con metástasis hepáticas (> 5 × LSN) ALP en pacientes con metástasis óseas (> 5 × LSN) y alopecia.
• Uso previo de un fármaco dirigido a FGF o FGFR. Los pacientes tratados previamente con medicamentos que afectan la señalización de FGFR como un objetivo secundario (p. ej., inhibidores de multitirosina quinasa que inhiben principalmente VEGF, pero en menor medida también afectan la señalización de FGFR) pueden ser considerados después de discutirlo con el investigador principal.
• Actualmente bajo un programa de rehabilitación o tratamiento por abuso de alcohol o drogas.
• Enfermedad intercurrente no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

Nota de elegibilidad: los pacientes podrían haber progresado con inhibidores de la aromatasa anteriores