Une étude sur Debio 1347 Plus Fulvestrant chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique

Critère d'intégration:

• Hommes et femmes Âge > 18 ans
• Consentement éclairé écrit et autorisation obtenus du sujet/représentant légal désigné par la HIPAA avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
• Patientes atteintes d'un cancer du sein invasif métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Patientes ménopausées. d'un cancer du sein invasif métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.

• Le statut post-ménopausique sera défini comme suit :

  • Âge ≥ 60 ans
  • Âge < 60 ans et 12 mois d'aménorrhée plus taux d'hormone folliculo-stimulante et d'estradiol plasmatique dans la plage post-ménopausique par évaluation en laboratoire local en l'absence de pilules contraceptives orales, d'hormonothérapie substitutive ou d'agoniste ou d'antagoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH)
  • Ovariectomie bilatérale antérieure
• Femmes pré ou périménopausées autorisées avec l'ajout de goséréline
• Statut de performance ECOG 0 -1
• La tumeur doit être positive aux récepteurs des œstrogènes et/ou aux récepteurs de la progestérone (c.-à-d. Récepteur hormonal positif (HR+) et HER-2 négatif tel que défini par les lignes directrices de l'ASCO-CAP : HR+ est défini comme l'expression de ER et/PR dans ≥ 1 % des cellules, ou HR+ selon le laboratoire local ou la définition régionale. HER2- est défini comme un score HER2 IHC de 0 ou 1+, ou un score IHC de 2+ accompagné d'un test négatif d'hybridation in situ par fluorescence, chromogène ou argent indiquant l'absence d'amplification du gène HER2, ou un rapport HER2/CEP17 de < 2,0, ou les directives cliniques locales.
• Les tumeurs doivent avoir des amplifications FGFR telles que déterminées par un laboratoire certifié CLIA. Les patients avec des amplifications FGFR concomitantes à une amplification 11q (amplifications CCND1, FGF3,4, 19) sont également éligibles.
• Maladie mesurable ou évaluable selon RECIST1.1 ou lésions osseuses lytiques pures ou mixtes lytiques-blastiques
• Pas plus d'un schéma de chimiothérapie antérieur dans le cadre métastatique pour la phase 2. Les patients de la phase 1 pouvaient avoir reçu n'importe quel nombre de lignes de traitement antérieures.
• Disposé à subir une nouvelle biopsie au trocart ou une biopsie excisionnelle d'une lésion tumorale métastatique non irradiée auparavant lors du dépistage
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Une tumeur archivistique (jusqu'à 10 lames non colorées) sera obtenue, chaque fois qu'elle sera disponible pour des analyses de biomarqueurs supplémentaires

• Paramètres hématologiques :

  • Nombre de globules blancs (WBC) > 3000/ul
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1000/ul
  • Plaquettes > 100 000/ul, hémoglobine > 9,0 g/dl

• Paramètres non hématologiques :

  • Valeur calcique corrigée </= 1,1 x LSN
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) sauf sujet présentant un syndrome de Gilbert documenté (≤ 5 x LSN) ou une métastase hépatique, qui doit avoir une bilirubine totale de base ≤ 3,0 mg/dL
  • AST et ALT ≤ 3 x LSN, sauf en cas d'association avec des métastases hépatobiliaires, dans ce cas ≤ 5 x LSN
  • ALP </= 2,5 x LSN ou </= 5,0 x LSN pour les patients présentant des métastases osseuses
  • Gamma-glutamyltransférase </= 2,5 x LSN
  • Albumine >/= 2,5 g/dL
  • Phosphat </= 1,1 x LSN
  • Temps de prothrombine (PT) et/ou rapport international normalisé du temps de prothrombine (PT-INR) et/ou temps de thromboplastine partielle activée (APTT) </= 1,3 x LSN
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min sur la base de la

Estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault :

(140 - âge) × (poids en kg) × (0,85 si femme, 1,0 si homme) 72 × (créatinine sérique en mg/dL)

• Les patients présentant des lésions cérébrales "traitées et stables" depuis une durée > 4 semaines peuvent être inclus.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude et accepter d'utiliser une contraception efficace. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

Critère d'exclusion:

• Fulvestrant antérieur pour le cancer du sein métastatique sera autorisé pour la portion de phase 1 mais pas pour la portion de phase 2
• Antécédents d'hypersensibilité à l'un des excipients de la formulation Debio 1347 (lactose hydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose, laurylsulfate de sodium et stéarate de magnésium).
• Autres tumeurs malignes nécessitant un traitement actif au cours des 6 derniers mois.
• Tumeurs cérébrales et/ou métastases cérébrales sauf si elles sont asymptomatiques, stables à l'imagerie récente (ne datant pas de plus de 30 jours à compter de la date d'inclusion), et n'ayant pas nécessité de traitement actif au cours des 6 derniers mois.
• Antécédents et/ou preuves actuelles d'altération endocrinienne de l'homéostasie du phosphate de calcium.
• Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois, insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la NYHA, angine de poitrine instable, syncope récurrente inexpliquée, arythmie cardiaque nécessitant un traitement ou antécédents familiaux de mort subite d'origine cardiaque.
• Intervalle QT corrigé de Frederica (QTcF) initial supérieur à 470 msec (femme) ou supérieur à 450 msec (homme), antécédents de syndrome du QT long congénital, présence dans l'ECG de dépistage d'une anomalie de conduction qui, de l'avis de l'investigateur empêcherait une participation sûre à cette étude.
• Utilisation concomitante d'un médicament à risque connu d'allongement de l'intervalle QTc
• Traitement anticoagulant en cours avec des doses thérapeutiques de warfarine (la warfarine à faible dose ≤ 1 mg/jour ou l'héparine de bas poids moléculaire sont autorisées).
• Antécédents et/ou preuves actuelles de minéralisation/calcification ectopique, y compris, mais sans s'y limiter, les tissus mous, les reins, l'intestin, le myocarde et les poumons, à l'exception des ganglions lymphatiques calcifiés et des calcifications coronariennes asymptomatiques.
• Utilisation concomitante de stéroïdes systémiques à forte dose et d'autres médicaments tels que des préparations de calcitonine, des préparations actives de vitamine D3, des préparations d'œstrogènes, des modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes, des préparations de vitamine K2, des hormones parathyroïdiennes, des absorbeurs de phosphore. Notez que les stéroïdes topiques inhalés et les faibles doses décroissantes de stéroïdes, en particulier chez les patients traités récemment pour des métastases cérébrales, seront inclus.
• Maladie cornéenne, telle que kératopathie bulleuse ou en bande, desquamation cornéenne, kératite, ulcère cornéen ou kératoconjonctivite.
• Infection connue nécessitant l'utilisation systémique, par exemple, d'un antibiotique ou d'un agent antiviral.
• Infection connue par le VIH, le VHB ou le VHC.
• Infection aiguë connue non traitée ou non contrôlée, y compris infection des voies urinaires, dans les 7 jours suivant l'entrée à l'étude.
• Antécédents de greffe d'organe, de moelle osseuse ou de cellules souches.
• Femme enceinte ou allaitante (toute femme en âge de procréer qui a eu ses règles au cours de l'année précédant l'inscription subira un test de grossesse dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude).
• Femmes en âge de procréer ou hommes qui ne veulent pas utiliser une méthode de contraception appropriée pendant la période d'étude et pendant 6 mois après la fin du traitement avec Debio 1347. Les contraceptifs oraux ou injectables ne peuvent pas être la seule méthode de contraception. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.
• Diabète sucré ou hypertension mal contrôlés (par exemple, systolique > 180 mmHg ou diastolique > 100 mmHg).
• Incapacité ou refus d'avaler des médicaments oraux.
• Anomalie gastro-intestinale cliniquement significative qui affecterait l'absorption du médicament, telle qu'un dysfonctionnement gastro-intestinal, un syndrome de malabsorption, une résection majeure de l'intestin grêle ou une gastrectomie totale ou une maladie inflammatoire de l'intestin.
• Hydropéricarde incontrôlé.
• Chimiothérapie ou radiothérapie dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude. En cas d'anticorps monoclonaux/produits biologiques, dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.
• Administration d'agents expérimentaux dans les 28 jours précédant le début du traitement.
• Chirurgie majeure et chirurgie des métastases cérébrales dans les 28 jours précédant le début du dépistage. Il convient de noter que la mise en place d'un port intraveineux n'est pas considérée comme une chirurgie majeure.
• Non récupéré des effets indésirables ou des toxicités dus à des traitements antérieurs à un grade 1 ou moins spécifié dans la version 4.0 du NCI-CTCAE, à l'exception de l'albumine (< 2,5 g/dL), de l'AST et de l'ALT chez les patients présentant des métastases hépatiques (> 5 × LSN) patients avec métastases osseuses (> 5 × LSN) et alopécie.
• Utilisation antérieure d'un médicament ciblant le FGF ou le FGFR. Les patients précédemment traités avec des médicaments qui affectent la signalisation du FGFR en tant que cible secondaire (par exemple, les inhibiteurs de la multi-tyrosine kinase qui inhibent principalement le VEGF, mais dans une moindre mesure affectent également la signalisation du FGFR) peuvent être pris en compte après discussion avec le chercheur principal.
• Actuellement dans le cadre d'un programme de réadaptation ou de traitement de l'alcoolisme ou de la toxicomanie.
• Maladie intercurrente non contrôlée ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.

Remarque sur l'admissibilité : les patients pourraient avoir progressé avec des inhibiteurs de l'aromatase antérieurs