Исследование Debio 1347 плюс фулвестрант у пациентов с метастатическим раком молочной железы

Критерии включения:

• Мужчины и женщины Возраст > 18 лет
• Письменное информированное согласие и разрешение, полученные от субъекта/законного представителя, назначенного HIPAA, до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Пациенты с метастатическим гистологически или цитологически подтвержденным инвазивным раком молочной железы
• Женщины-пациентки в постменопаузе. с метастатическим гистологически или цитологически подтвержденным инвазивным раком молочной железы.

• Постменопаузальный статус будет определяться следующим образом:

  • Возраст ≥ 60 лет
  • Возраст < 60 лет и 12 месяцев аменореи плюс уровни фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола в плазме в пределах постменопаузального диапазона по данным местной лабораторной оценки в отсутствие оральных контрацептивов, заместительной гормональной терапии или агонистов или антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ)
  • Предшествующая двусторонняя овариэктомия
• Женщинам в пре- или перименопаузе разрешено с добавлением гозерелина
• Состояние производительности ECOG 0 -1
• Опухоль должна быть положительной по рецепторам эстрогена и/или рецептора прогестерона (т.е. Гормональный рецептор положительный (HR+) и отрицательный HER-2 в соответствии с рекомендациями ASCO-CAP: HR+ определяется как экспрессия ER и/PR в ≥ 1% клеток или HR+ по местному лабораторному или региональному определению. HER2- определяется как оценка HER2 IHC 0 или 1+ или оценка IHC 2+, сопровождаемая отрицательным флуоресцентным, хромогенным тестом или тестом гибридизации серебра in situ, указывающим на отсутствие амплификации гена HER2, или соотношение HER2/CEP17. < 2,0 или местные клинические рекомендации.
• Опухоли должны иметь амплификацию FGFR, как определено лабораторией, сертифицированной CLIA. Пациенты с амплификациями FGFR, сопутствующими амплификации 11q (амплификации CCND1, FGF3,4, 19), также имеют право на участие.
• Измеряемое или оцениваемое заболевание по RECIST1.1 или чисто литические или смешанные литико-бластные поражения костей
• Не более 1 предшествующего режима химиотерапии в метастатических условиях для части фазы 2. Пациенты в фазе 1 могли получить любое количество предшествующих линий терапии.
• Готовность пройти новую пункционную или эксцизионную биопсию из метастатического, ранее не облученного опухолевого поражения во время скрининга
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Будет получена архивная опухоль (до 10 неокрашенных слайдов), когда это будет доступно для дополнительных анализов биомаркеров.

• Гематологические параметры:

  • Количество лейкоцитов (WBC) > 3000/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мкл
  • Тромбоциты > 100 000/мкл, гемоглобин > 9,0 г/дл

• Негематологические параметры:

  • Скорректированное значение кальция </= 1,1 x ВГН
  • Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (верхняя граница нормы), за исключением пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера (≤5 x ВГН) или метастазами в печени, у которых исходный уровень общего билирубина должен быть ≤3,0 мг/дл.
  • АСТ и АЛТ ≤ 3 х ВГН, если они не связаны с гепатобилиарными метастазами, в этом случае ≤ 5 х ВГН
  • ЩФ </= 2,5 x ВГН или </= 5,0 x ВГН для пациентов с метастазами в кости
  • Гамма-глутамилтрансфераза </= 2,5 x ВГН
  • Альбумин >/= 2,5 г/дл
  • Фосфат </= 1,1 x ВГН
  • Протромбиновое время (PT) и/или международное нормализованное отношение протромбинового времени (PT-INR) и/или активированное частичное тромбопластиновое время (APTT) </= 1,3 x ULN
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин на основании

Оценка скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта:

(140 - возраст) × (вес в кг) × (0,85 для женщин, 1,0 для мужчин) 72 × (креатинин сыворотки в мг/дл)

• Могут быть включены пациенты с «вылеченными и стабильными» поражениями головного мозга продолжительностью > 4 недель.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата и согласиться использовать эффективные средства контрацепции. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

Критерий исключения:

• Предшествующий прием фулвестранта при метастатическом раке молочной железы будет разрешен для фазы 1, но не для фазы 2.
• История гиперчувствительности к любому из вспомогательных веществ в составе Debio 1347 (гидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия и стеарат магния).
• Другие злокачественные новообразования, требующие активного лечения в течение последних 6 мес.
• Опухоли головного мозга и/или метастазы в головной мозг, за исключением случаев, когда они бессимптомны, стабильны при недавней визуализации (не старше 30 дней с даты включения) и не требуют активного лечения в течение последних 6 месяцев.
• История и / или текущие данные об эндокринном изменении кальциево-фосфатного гомеостаза.
• Инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе в течение 6 месяцев, застойная сердечная недостаточность выше II класса по NYHA, нестабильная стенокардия, необъяснимые рецидивирующие обмороки, сердечная аритмия, требующая лечения, или семейный анамнез внезапной смерти от причин, связанных с сердцем.
• Исходный скорректированный интервал QT (QTcF) по Фредерике более 470 мс (женщины) или более 450 мс (мужчины), врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе, наличие на скрининговой ЭКГ аномалии проводимости, которая, по мнению исследователя исключает безопасное участие в этом исследовании.
• Одновременное применение препарата с известным риском удлинения интервала QTc
• Текущая антикоагулянтная терапия терапевтическими дозами варфарина (разрешены низкие дозы варфарина ≤ 1 мг/сут или низкомолекулярный гепарин).
• История и/или текущие данные о эктопической минерализации/кальцификации, включая, помимо прочего, мягкие ткани, почки, кишечник, миокард и легкие, за исключением кальцификации лимфатических узлов и бессимптомной коронарной кальцификации.
• Одновременное применение высоких доз системных стероидов и других препаратов, таких как препараты кальцитонина, препараты активного витамина D3, препараты эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена, препараты витамина K2, гормоны паращитовидной железы, поглотители фосфора. Обратите внимание, что будут включены ингаляционные, местные стероиды и низкие дозы стероидов, особенно у пациентов, недавно получавших лечение по поводу метастазов в головной мозг.
• Заболевания роговицы, такие как буллезная или полосчатая кератопатия, шелушение роговицы, кератит, язва роговицы или кератоконъюнктивит.
• Известная инфекция, требующая системного применения, например, антибиотика или противовирусного средства.
• Известные инфекции ВИЧ, ВГВ или ВГС.
• Известная нелеченная или неконтролируемая острая инфекция, включая инфекцию мочевыводящих путей, в течение 7 дней после включения в исследование.
• История трансплантации органов, костного мозга или стволовых клеток.
• Беременная или кормящая женщина (любая женщина детородного возраста, у которой была менструация в течение года до регистрации, должна пройти тест на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата).
• Женщины детородного возраста или мужчины, которые не желают использовать соответствующий метод контрацепции в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после завершения лечения Дебио 1347. Оральные или инъекционные контрацептивы не могут быть единственным методом контрацепции. Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.
• Плохо контролируемый сахарный диабет или артериальная гипертензия (например, систолическое > 180 мм рт. ст. или диастолическое > 100 мм рт. ст.).
• Неспособность или нежелание глотать пероральные препараты.
• Клинически значимая желудочно-кишечная аномалия, которая может повлиять на всасывание лекарственного средства, такая как желудочно-кишечная дисфункция, синдром мальабсорбции, обширная резекция тонкой кишки или тотальная гастрэктомия или воспалительное заболевание кишечника.
• Неуправляемый гидроперикард.
• Химиотерапия или лучевая терапия в течение 14 дней до начала исследуемого лечения. В случае моноклональных антител/биопрепаратов – в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Введение исследуемых препаратов в течение 28 дней до начала лечения.
• Обширные операции и операции по поводу метастазов в головной мозг в течение 28 дней до начала скрининга. Следует отметить, что установка внутривенного порта не считается серьезной операцией.
• Не оправились от НЯ или токсичности из-за предыдущего лечения до степени 1 или ниже, указанной в NCI-CTCAE версии 4.0, за исключением альбумина (< 2,5 г/дл), АСТ и АЛТ у пациентов с метастазами в печень (> 5 × ВГН) ЩФ в пациенты с метастазами в кости (> 5 × ВГН) и алопецией.
• Предшествующее использование препарата, нацеленного на FGF или FGFR. Пациенты, ранее получавшие лечение препаратами, влияющими на передачу сигналов FGFR в качестве вторичной мишени (например, мультитирозинкиназные ингибиторы, которые в первую очередь ингибируют VEGF, но в меньшей степени также влияют на передачу сигналов FGFR), могут быть рассмотрены после обсуждения с главным исследователем.
• В настоящее время проходит программу реабилитации или лечения от алкогольной или наркотической зависимости.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

Примечание о критериях отбора: пациенты могли прогрессировать на предшествующих ингибиторах ароматазы.